Dopamina (łac. dopaminum) – organiczny związek chemiczny z grupy katecholamin. Ważny neuroprzekaźnik syntezowany i uwalniany przez dopaminergiczne neurony ośrodkowego układu nerwowego.
Dopamina działa przez swoiste receptory (pięć opisanych podtypów) zlokalizowane w błonach presynaptycznej i postsynaptycznej. Odgrywa odmienną rolę w zależności od miejsca swego działania: w układzie pozapiramidowym jest odpowiedzialna za napęd ruchowy, koordynację oraz napięcie mięśni – w chorobie Parkinsona występuje niedobór dopaminy w układzie rąbkowym (limbicznym) jest odpowiedzialna za procesy emocjonalne, wyższe czynności psychiczne oraz w znacznie mniejszym stopniu procesy ruchowe w podwzgórzu jest związana głównie z regulacją wydzielania hormonów, zwłaszcza prolaktyny (stąd inną nazwą dopaminy jest prolaktostatyna (ang. prolactin inhibitory hormone)) i gonadotropin.
Dopamina jest syntetyzowana także w tkankach obwodowych (kanaliki nerkowe i nerkowe naczynia krwionośne, pęcherzyki płucne, trzustka oraz naczynia krwionośne płuc i serca) i wykazuje tam aktywność autokrynną.
Przypisuje się dopaminie pełnienie funkcji „przekaźnika przyjemności”, co nie jest jednak poparte wiarygodnymi źródłami. Cechą większości substancji uzależniających jest bezpośrednie lub pośrednie nasilenie dopaminergicznej impulsacji w układzie mezolimbicznym, co przejawia się zwiększonym stężeniem dopaminy w jądrze półleżącym przegrody i kory oczodołowo-czołowej. Odstawienie substancji narkotycznej wywołuje patologiczne obniżenie stężenia dopaminy w tej strukturze mózgu, co objawia się dysforią oraz objawami głodu narkotykowego.
Struktura Cząsteczka dopaminy zawiera strukturę pirokatechiny (pierścień benzenowy z przyłączonymi dwiema grupami hydroksylowymi w pozycji orto) z przyłączoną grupą aminową poprzez łańcuch etylowy. Dopamina jest najprostszą możliwą katecholaminą do których należą również neuromediatory takie jak adrenalina i noradrenalina. Obecność pierścienia benzenowego z przyłączoną grupą aminową grupuje ją także do pochodnych fenyloetyloaminy – rodziny do której należy wiele środków psychoaktywnych.
Dopamina należy do zasad organicznych. W kwaśnym środowisku dochodzi do uprotonowania grupy aminowej cząsteczki. Forma ta umożliwia wysoką rozpuszczalność w wodzie i względną stabilność, lecz może doprowadzić do utlenienia cząsteczki w przypadku ekspozycji na tlen lub inne oksydanty. W zasadowym środowisku nie dochodzi do tworzenia formy protonowanej. Jest ona słabiej rozpuszczalna i bardziej reaktywna. Dla celów leczniczych dopamina podawana jest w postaci chlorowodorku (forma uprotonowana) z powodu jej zwiększonej rozpuszczalności i stabilności. W formie stałej chlorowodorek dopaminy jest bezbarwnym proszkiem.
Biochemia Synteza mały|upright|Szlak metaboliczny katecholamin Dopamina jest syntetyzowana głównie w neuronach i komórkach rdzenia nadnerczy. Szlak metaboliczny syntezy dopaminy to:
L-Fenyloalanina→ L-Tyrozyna → L-DOPA → Dopamina
Bezpośredni prekursor dopaminy, L-DOPA, może być tworzony pośrednio z aminokwasu fenyloalaniny lub bezpośrednio z tyrozyny. Aminokwasy te znajdują się w niemal każdym białku, więc są łatwo dostępne z pożywienia. Chociaż dopamina również znajduje się w pożywieniu to w przeciwieństwie do aminokwasów nie jest zdolna do przekraczania bariery krew-mózg. Z tego powodu musi być syntetyzowana w samym mózgu z prekursorów, aby wykazywać działanie neuroprzekaźnika.
L-fenyloalanina jest przekształcana do L-tyrozyny przez enzym hydroksylazę fenyloalaninową z udziałem cząsteczkowego tlenu i tetrahydrobiopteryny jako kofaktorów. L-tyrozyna przechodzi w L-DOPA przy udziale enzymu hydroksylazy tyrozynowej wraz z tlenem, tetrahydrobiopteryną oraz żelazem (Fe2+) jako kofaktory. Enzym dekarboksylaza aromatycznych L-aminokwasów (dekarboksylaza DOPA) przekształca L-DOPA do dopaminy z fosforanem pirydoksalu jako kofaktorem.
Dopamina jest prekursorem w syntezie noradrenaliny i adrenaliny. Dopamina jest przekształcana do noradrenaliny przy udziale enzymu hydroksylazy dopaminowej przy udziale tlenu i kwasu askorbinowego jako kofaktorów. Adrenalina powstaje z noradrenaliny przy udziale N-metylotransferazy fenyloetanoloaminowej z S-adenozylometioniną jako kofaktorem.
Brak któregokolwiek aminokwasu lub kofaktora w szlaku może upośledzić syntezę dopaminy, noradrenaliny i adrenaliny.
Degradacja mały|upright|Reakcje degradacji dopaminy Dopamina jest rozkładana do nieaktywnych metabolitów przez zespół enzymów w kolejności: monoaminooksydaza (MAO), COMT (COMT) i dehydrogenaza aldehydowa. Oba izoenzymy monoaminoksydazy, MAO-A i MAO-B, mogą skutecznie metabolizować dopaminę. Głównym końcowym produktem rozkładu jest kwas homowanilinowy, który nie ma znanej funkcji biologicznej. Z krwiobiegu kwas homowanilinowy jest filtrowany przez nerki i wydalany z moczem.
W badaniach klinicznych u schizofreników, pomiar poziomu kwasu homowanilinowego w osoczu używany jest do oszacowania poziomu aktywności dopaminy w mózgu. Trudności z wykorzystaniem tej metody są związane z rozkładem norepinefryny również do kwasu homowanilinowego.
Chociaż dopamina jest normalnie rozkładana przez oksydoreduktazy, możliwe jest także jej utlenienie przez bezpośrednią reakcję z tlenem z wytworzeniem chinonów oraz wolnych rodników. Prędkość przemiany może być zwiększona przez obecność jonów żelaza w środowisku reakcji. Chinony oraz rodniki wytworzone przez autooksydację dopaminy mogą być neurotoksyczne i badania wykazują, że mogą przyczyniać się do utraty komórek w chorobie Parkinsona i innych chorobach.
Działanie i funkcje Efekty komórkowe + Receptory przyłączające dopaminę w mózgach ssaków Rodzina Receptor Gen Typ białka G Mechanizm działania D1-podobne D1 DRD1 Gs Zwiększa poziom wewnątrzkomórkowego cAMPprzez aktywację cyklazy adenylowej. D5 DRD5 D2-podobne D2 DRD2 Gi Zmniejsza poziom wewnątrzkomórkowego cAMPprzez hamowanie cyklazy adenylowej. D3 DRD3 D4 DRD4 TAAR TAAR1 TAAR1 GsGq Zwiększa poziom wewnątrzkomórkowego cAMPi wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia. Dopamina wywołuje efekty poprzez przyłączanie się do odpowiednich receptorów powierzchniowych komórki. U ssaków zidentyfikowano pięć receptorów dopaminowych od D1 do D5. Wszystkie z nich są receptorami metabotropowymi sprzężonymi z białkiem G, co oznacza, że działają poprzez system przekaźników drugorzędowych. Receptory te można podzielić na dwie rodziny: D1-podobne i D2-podobne. Dla receptorów zlokalizowanych na neuronach w układzie nerwowym aktywacja D1-podobnych może powodować pobudzenie (przez otwarcie kanałów sodowych) lub inhibicję (przez otwarcie kanałów potasowych); z kolei efekt aktywacji receptorów D2-podobnych to z reguły inhibicja docelowego neuronu. W związku z tym dopamina nie jest przekaźnikiem hamującym, bądź pobudzającym, ponieważ efekt na neuron będzie zależał od typów receptorów obecnych na jego błonie wywołujących wzrost bądź spadek poziomu drugiego przekaźnika (cAMP). Receptory D1 są najliczniejszymi receptorami w układzie nerwowym ludzi, następne są receptory D2, natomiast pozostałe (D3, D4, D5) występują znacznie rzadziej.
Przechowywanie, uwalnianie i wychwyt zwrotny mały|Obieg dopaminy w synapsie. Po uwolnieniu dopaminy może być ona wychwycona zwrotnie lub rozłożona przez enzymy.TH: hydroksylaza tyrozynowaDOPA: L-DOPADAT: transporter dopaminyDDC: Dekarboksylaza aromatycznych L-aminokwasówVMAT: pęcherzykowy transporter monoaminowyMAO: oksydaza monoaminowaCOMT: katecholo-O-metylotransferazaHVA: kwas homowanilinowy W mózgu dopamina funkcjonuje jako neuroprzekaźnik i neuromodulator i jest kontrolowana przez zespół mechanizmów powszechnych dla neurotransmiterów monoaminowych. Po syntezie, dopamina jest transportowana z cytozolu w pęcherzykach synaptycznych przez białko nośników substancji rozpuszczonych (SLC) – pęcherzykowy transporter monoaminowy, VMAT2. Dopamina jest przechowywana w tych pęcherzykach do momentu wydzielenia do szczeliny synaptycznej. W większości przypadków egzocytoza przekaźnika jest powodowana przez potencjał czynnościowy, ale może być też spowodowana przez aktywację wewnątrzkomórkowego receptora TAAR1 (ang. trace amine-associated receptor). TAAR1 posiada wysokie powinowactwo do dopaminy, agonistów TAAR1 (pochodne 2-fenyloetyloaminy, tryptamina) oraz pochodnych amfetaminy i rozmieszczony jest wzdłuż błony presynaptycznej neuronów. Aktywacja TAAR1 uruchamia przekaźnictwo komórkowe włączając w to aktywację kinazy białkowej A i C, których działanie doprowadza do wypompowania dopaminy z komórki i internalizację transportera dopaminy, co skutkuje zmniejszeniem wychwytu zwrotnego. Równocześnie agonisty receptora TAAR1 zmniejszają liczbę wyrzutów dopaminy z komórki.
W synapsie dopamina przyłącza się i aktywuje receptory dopaminowe. Mogą to być postsynaptyczne receptory zlokalizowane na dendrytach lub autoreceptory zlokalizowane na błonie neuronu presynaptycznego. Kiedy w neuronie postsynaptycznym wywołany jest potencjał czynnościowy, cząsteczka dopaminy szybko odłącza się od receptora, następnie jest transportowana z powrotem do neuronu presynaptycznego przez wychwyt zwrotny przy udziale transportera dopaminowego lub przez błonowy transporter monoamin (PMAT). Gdy dopamina jest już w cytozolu, może zostać rozłożona przez oksydazę monoaminową lub ponownie wykorzystana poprzez zapakowanie do pęcherzyków przez białko VMAT2.
W mózgu zewnątrzkomórkowy poziom dopaminy jest regulowany przez dwa mechanizmy: toniczną i fazową transmisję. Fazowe uwalnianie dopaminy, jak większość transmiterów, jest powodowane potencjałem czynnościowym neuronów produkujących dopaminę. Toniczna transmisja dopaminy pojawia się, gdy małe jej ilości są wydzielane bez obecności potencjału czynnościowego neuronu presynaptycznego. Toniczna transmisja jest regulowana przez różne czynniki, włączając w to aktywność innych neuronów i wychwyt zwrotny neuroprzekaźnika.
Układ nerwowy mały|Główne szlaki dopaminergiczne.VTA – pole brzuszne nakrywki
Działając w mózgu, dopamina odgrywa ważną rolę w kontroli motorycznej, układzie nagrody, motywacji, czuwaniu, wzmocnieniu, procesach poznawczych (uwaga, pamięć, myślenie, rozwiązywanie problemów), a także takich funkcjach jak laktacja, orgazm oraz nudności.
Neurony dopaminergiczne (produkujące dopaminę) są stosunkowo nieliczne – całkowicie około 400 tysięcy w ludzkim mózgu, a ich ciała komórkowe są zgrupowane w kilku niewielkich obszarach w mózgu. Pomimo tego ich aksony łączą się z wieloma innymi strukturami mózgu wywołując na nie znaczny wpływ. Grupy neuronów dopaminergicznych zostały po raz pierwszy zobrazowane w 1964 przez Annica Dahlström i Kjell Fuxe, którzy oznakowali je literą „A” („aminergic“). Grupy od A1 do A7 zawierają neurotransmiter noradrenalinę, natomiast od A8 do A14 dopaminę. Rejony zawierające grupy neuronów dopaminergicznych to istota czarna (A8 i A9), pole brzuszne nakrywki (A10), tylna część podwzgórza (A11), jądro łukowate (A12), warstwa niepewna (A13) i jądro okołokomorowe (A14).
Istota czarna to część śródmózgowia, która wchodzi w skład jąder podstawnych. Składa się z dwóch części – wewnętrznej (część zbita) i zewnętrznej (część siatkowata). Neurony dopaminergiczne znajdują się głównie w części zbitej (A8) i jej okolicach (A9). U ludzi aksony neuronów dopaminergicznych rzutują się z części zbitej do prążkowia tworząc szlak nigrostriatalny, który odgrywa znaczną rolę w kontroli funkcji motorycznych i nauki nowych umiejętności manualnych. Neurony te są szczególnie narażone na uszkodzenia, a kiedy znaczna ich liczba umrze dochodzi do parkinsonizmu.