thumb|Naczyniak siatkówki na angiogramie pacjenta z zespołem von Hippla-Lindaua Zespół von Hippla-Lindaua, choroba von Hippla-Lindaua, naczyniakowatość siatkówkowo-móżdżkowa, HLS (od ), VHL (od ang. von Hippel-Lindau) () – rzadkie schorzenie genetyczne należące do grupy fakomatoz, dziedziczone autosomalnie dominująco. Zespół opisali niezależnie od siebie Eugen von Hippel w 1894 i Arvid Lindau w 1926 roku. Przyczyną choroby jest mutacja w obydwu allelach genu VHL, z których jedna jest dziedziczna a druga następuje spontanicznie. Choroba charakteryzuje się zwiększoną predyspozycją do nowotworów nerek, ośrodkowego układu nerwowego, szczególnie móżdżku, nadnerczy i siatkówki. Nie ma metody leczenia przyczynowego, ale poradnictwo i badania genetyczne pozwalają coraz częściej zdiagnozować ją, zanim pojawią się zagrażające życiu guzy nowotworowe.
Epidemiologia Częstość występowania heterozygot w całej populacji Anglii Wschodniej została oceniona na 1:53 000, a wśród żywych urodzeń na 1:36 000. Badania populacyjne w Niemczech określiły częstość choroby na 1:38 951. Szacuje się, że w Polsce żyje około 1000 pacjentów z chorobą von Hippla-Lindaua.
Etiologia Choroba jest dziedziczona autosomalnie dominująco. Wiąże się z mutacją germinalną genu supresorowego kodującego białko von Hippla-Lindaua na chromosomie 3. Mutacja jednego z alleli jest wrodzona, a objawy ujawniają się, gdy dojdzie do somatycznej mutacji drugiego. Mechanizm ten określa się jako utratę heterozygotyczności (LOH, ang. loss of heterozygosity). Potwierdza on hipotezę Knudsona. U większości pacjentów mutacja konstytucyjna genu VHL jest dziedziczona od rodzica, mutacje de novo odpowiadają za około 15% przypadków zespołu von Hippla-Lindaua. Rzadko do mutacji dochodzi na etapie rozwoju zarodka. Obecna jest wtedy tylko w części komórek pacjenta (mozaicyzm).
Istnieją dowody, że polimorfizm genu cykliny D1 (CCND1) w locus 11q13 może modyfikować fenotyp chorych z mutacją w genie VHL.
Patofizjologia thumb|Schemat przedstawiający działanie kompleksu VHL-elongina B-elongina C (VBC). U oznacza ubikwitynę Produkt białkowy genu VHL ma długość 213 reszt aminokwasowych i działa w kompleksie z białkami elonginą B i elonginą C. Funkcją kompleksu VHL-elongina B-elongina C (VBC) jest wiązanie specyficznych białek i ich ubikwitynacja (kompleks ma aktywność ligazy E3). Stwierdzono, że substratami kompleksu VBC są białka HIF1α i HIF2α, a także atypowa kinaza białkowa λ. Miejsce wiązania substratu stanowi domena β białka VHL; następnie białka podlegają ubikwitynacji i tak naznaczone, degradowane są w proteasomach. Białka HIF są głównymi czynnikami transkrypcyjnymi w komórce w warunkach hipoksji. Przyczyniają się między innymi do transkrypcji genów kodujących czynniki wzrostu – VEGF, PDGF, TGF-α. Gdy stężenie parcjalne tlenu w komórce jest prawidłowe, czynniki HIF są degradowane właśnie przy udziale kompleksu VBC. Mutacja w genie VHL i dysfunkcja białka, a w konsekwencji dysfunkcja kompleksu VBC, prowadzi do rozregulowania tego mechanizmu; czynniki HIF są aktywne niezależnie od stężenia parcjalnego tlenu w komórce, co prowadzi do nadprodukcji czynników wzrostu. Prawdopodobnie jest to mechanizm molekularny odpowiedzialny za nieprawidłową angiogenezę w bogato unaczynionych guzach spektrum zespołu von Hippla-Lindaua. Niedawno stwierdzono, że substratem kompleksu VBC jest atypowa kinaza białkowa λ. Akumulacja tego białka prowadzi do nadprodukcji czynnika B-jun, hamującego proces apoptozy w komórkach z grzebienia neuronalnego rdzenia nadnercza. Przypuszcza się, że jest to jeden z mechanizmów molekularnych patogenezy guza chromochłonnego u chorych z zespołem von Hippla-Lindaua.
Objawy i przebieg U chorych z zespołem von Hippla-Lindaua obserwuje się mnogie nowotwory, z których najistotniejsze, z klinicznego punktu widzenia, lokalizują się w móżdżku, rdzeniu kręgowym, siatkówce, rdzeniu nadnercza i w nerce. Obok nich szereg mniej istotnych klinicznie zmian może występować w innych narządach. Nowotwory rozwijające się w zespole von Hippla-Lindaua są zwykle wieloogniskowe, obustronne i występują w zdecydowanie młodszym wieku niż w przeciętnej populacji. + Częstość występowania poszczególnych nowotworów w zespole von Hippla-LindauaObjawCzęstość (%) Naczyniaki krwionośne zarodkowe móżdżku 57-60 Naczyniaki siatkówki 41-59 Rak jasnokomórkowy nerki 41-59 Naczyniaki krwionośne zarodkowe rdzenia kręgowego 13-14 Guz chromochłonny 7-19 Guz worka endolimfatycznego 11%
Ośrodkowy układ nerwowy thumb|Obraz RM ze wzmocnieniem kontrastowym stożka rdzeniowego i ogona końskiego wykazujący obecność naczyniaka zarodkowego stożka rdzeniowego. Ta lokalizacja guza może sugerować wyściółczaka U wielu pacjentów pierwszym objawem choroby jest wystąpienie zmian narządowych w ośrodkowym układzie nerwowym o charakterze naczyniaków zarodkowych. Najczęstsze (75%) są w móżdżku (haemangioblastoma cerebelli); poza móżdżkiem, guzy tego typu lokalizują się także w rdzeniu przedłużonym (haemangioblastoma medullae oblongatae) i rdzeniu kręgowym (haemangioblastoma medullae spinalis). Objawy wywoływane przez guza zależą od jego lokalizacji i rozmiarów. Guzy móżdżku początkowo nie dają objawów; potem pojawiają się bóle i zawroty głowy, nudności i wymioty, objawy móżdżkowe, dysmetria i porażenie nerwu IX. Naczyniak zarodkowy rdzenia przedłużonego objawia się z reguły bólami głowy, nudnościami, wymiotami, upośledzeniem czucia i motoryki, zaburzeniami połykania, oddychania. Naczyniaki zarodkowe rdzenia kręgowego dają bardzo niespecyficzny zestaw objawów obejmujący bóle, niedowłady, zaniki mięśniowe, zaburzenia czucia głębokiego i/lub powierzchniowego. W obrębie rdzenia przedłużonego i rdzenia kręgowego może rozwinąć się jamistość rdzenia (syringomyelia).
Narząd wzroku thumb|Zdjęcie z lampy szczelinowej pokazujące odwarstwienie siatkówki u pacjenta z chorobą von Hippla-Lindaua Najwcześniej stwierdzaną w przebiegu choroby zmianą są naczyniaki zarodkowe siatkówki (haemangioblastoma retinae). Nieleczone guzy siatkówki prowadzą do stopniowej utraty wzroku.
Nerki thumb|Obraz tomografii komputerowej jamy brzusznej pacjenta z HLS z licznymi torbielami w obu nerkach. Obraz kliniczny bardzo przypomina dziedziczoną autosomalnie dominująco wielotorbielowatość nerek (ADPKD) W nerkach pacjentów z zespołem von Hippla-Lindaua rozwijają się zmiany nienowotworowe o charakterze torbieli prawdziwych (cystes renis), zmiany nowotworowe łagodne o charakterze torbielakogruczolaków (cystadenomata) i nowotwory złośliwe – rak nerkowokomórkowy (carcinoma renocellulare). Torbiele nerek są bezobjawowe. Rak nerki rozwija się w obrębie torbieli, zazwyczaj jest to rak jasnokomórkowy (clear-cell carcinoma). W zespole von Hippla-Lindaua dotyczy ponad 70% pacjentów – jest to najczęstsza przyczyna rodzinnego występowania nowotworu złośliwego nerki. Rozwija się w młodym wieku, często obustronnie i wieloogniskowo; późno daje przerzuty.
Nadnercza i pień współczulny thumb|Obraz RM T2-zależny podstawy czaszki pacjenta z HLS. Dająca silny sygnał zmiana w połączeniu z danymi klinicznymi pozwoliła na postawienie diagnozy przyzwojaka z kłębka szyjnego W nadnerczach lub pniu współczulnym pacjentów z zespołem von Hippla-Lindaua rozwija się guz chromochłonny nadnerczy (pheochromocytoma). Rzadsze są, dające podobne objawy, przyzwojaki (paraganglioma), rozwijające się z narządu Zuckerkandla. Guz chromochłonny w HLS rozwija się najczęściej w jednym albo obu nadnerczach, może też lokalizować się wzdłuż całego pnia współczulnego w obrębie jamy brzusznej, klatki piersiowej, szyi i głowy. W zespole Hippla-Lindaua pheochromocytoma rzadko złośliwieje. Objawy guza chromochłonnego to okresowe lub utrwalone nadciśnienie tętnicze, napady potów, bóle głowy, uczucie niepokoju, kołatanie serca, nudności, bóle brzucha, hipotensja ortostatyczna, hiperglikemia. Rzadko guz wydziela dopaminę mogącą dawać objaw hipotonii, albo ACTH, dając objawy hiperkortyzolemii. Około 5% pacjentów z HLS umiera w przełomie nadnerczowym.
Trzustka thumb|Gruczolak torbielowaty głowy trzustki u pacjenta z HLS w obrazie RM. Zmianę pokazuje strzałka; w guzie widać zwapnienia i torbiele W trzustce mogą występować pojedyncze lub mnogie torbiele prawdziwe. Rzadziej rozwijają się nowotwory tego narządu, zazwyczaj o charakterze guzów neuroendokrynnych.
Narząd słuchu thumb|Obraz RM T1-zależny głowy pacjenta z HLS bez wzmocnienia kontrastowego pokazuje zmiany w lewej gałce ocznej i ogniska wysokiego sygnału w przestrzeni nadtwardówkowej, odpowiadające lokalizacji ELST thumb|Obraz RM T1-zależny ze wzmocnieniem kontrastowym uwidacznia zmiany w obydwu gałkach ocznych i ELST w tylnym dole czaszki thumb|Tomografia komputerowa w skośnej projekcji przez kość skroniową ukazuje ubytki kości spowodowane rozrostem ELST Na tle zespołu von Hippla-Lindaua może rozwinąć się rzadki guz worka endolimfatycznego (ELST, od ang. endolymphatic sac tumor). Nowotwory tego typu rozwijają się u około 10% pacjentów. Charakteryzuje się on miejscową złośliwością: rozrasta się, niszcząc piramidę kości skroniowej i struktury ucha wewnętrznego, czego następstwem jest różnego stopnia upośledzenie słuchu, do całkowitej głuchoty włącznie. Guz może też naciekać nerwy czaszkowe – twarzowy i przedsionkowo-ślimakowy. ELST rośnie w kierunku móżdżku i kąta móżdżkowo-mostowego, w sposób przypominający inne nowotwory tej lokalizacji. Stwierdzenie guza tylnego dołu czaszki o takim typie wzrostu u pacjenta z rozpoznaną chorobą von Hippla-Lindaua albo z dodatnim wywiadem rodzinnym jest w zasadzie równoznaczne z rozpoznaniem ELST – doniesienia o guzach splotu naczyniówkowego, gruczolakach i gruczolakorakach u pacjentów z HLS prawdopodobnie w rzeczywistości dotyczyły guzów worka endolimfatycznego. Histologicznie ELST nie jest naczyniakiem zarodkowym, przypominając raczej torbielakogruczolaka brodawkowego najądrza.
Pozostałe narządy thumb|Obraz USG brodawczaka najądrza u pacjenta z HLS. Strzałka pokazuje zmianę, prezentującą się jako echogeniczne ognisko w sąsiedztwie najądrza (E). T – jądro Brodawczaki najądrza są częstymi zmianami u mężczyzn, ale niedającymi objawów i niewymagającymi leczenia. Ich ekwiwalentem u kobiet są torbiele więzadła szerokiego macicy, przypuszczalnie pochodzenia śródnerczowego. Według VHL Alliance USA zmiany te powinno się określać jako torbielakogruczolak brodawkowaty przydatków przypuszczalnie śródnerczowego pochodzenia (adnexal papillary cystadenoma of probable mesonephric origin, APMO).
Czerwienica paraneoplastyczna Naczyniaki zarodkowe móżdżku i rdzenia niekiedy wykazują nadmierną ekspresję erytropoetyny, co objawia się klinicznie czerwienicą.
Podział kliniczny i korelacja genotyp-fenotyp W rodzinach obciążonych mutacją genu VHL około 50% pacjentów prezentuje tylko jeden objaw charakterystyczny dla zespołu.
+ Kliniczna klasyfikacja choroby von Hippla i Lindaua Typ Naczyniaki zarodkowe siatkówki Naczyniaki zarodkowe ośrodkowego układu nerwowego Rak nerkowokomórkowy Guz chromochłonny Guz neuroendokrynny trzustki 1 + + + - - 2A + + - + + 2B + + + + + 2C - - - + ?
Czerwienica czuwaska Czerwienica czuwaska (rodzinna erytrocytemia typu 2, ang. Chuvash polycythemia, OMIM 263400) jest rzadką postacią alleliczną choroby von Hippla-Lindaua, niezwiązaną z rozwojem guzów. Powoduje ją mutacja punktowa R200W w genie VHL. Choroba ta występuje ze szczególnie dużą częstością w etnicznie jednorodnej populacji Czuwaszów zamieszkujących tereny nadwołżańskie.
Rozpoznanie Rozpoznanie zespołu von Hippla-Lindaua stawiane jest na podstawie kryteriów rodowodowo-klinicznych: U osób z rodzin w których zdiagnozowano HLS rozpoznanie można postawić gdy jest obecna przynajmniej jedna z następujących zmian: naczyniak zarodkowy móżdżku, naczyniak zarodkowy siatkówki, guz chromochłonny, mnogie torbiele trzustki, mnogie torbiele nerek, brodawczak najądrza, rak jasnokomórkowy nerki.