Domeny wiążące białka RB1: domena A (reszty aminokwasowe 372-589, łańcuchy A, C, E i G) oraz domena B (reszty aminokwasowe 636-787, łańcuchy B,D,F,H) wiążące białko E2F-1 (fioletowe, zaznaczone łańcuchy P,Q,R,S obejmujące reszty aminokwasowe 409-426)Model utworzony na podstawie danych z (PDBid=1O9K), przy wykorzystaniu MBT Protein Workshop..|thumb RB (pRb, Rb) – białko kodowane przez gen supresorowy RB1. Gen RB1 jest zmutowany w wielu typach nowotworów człowieka. Nazwa białka RB pochodzi od siatkówczaka (retinoblastoma), nowotworu spowodowanego mutacjami w obydwu allelach kodującego białko genu RB1. Białko RB w komórkach jest obecne zazwyczaj jako fosfoproteina, i jest substratem reakcji fosforylacji przeprowadzanej przez liczne białka enzymatyczne z rodziny kinaz. Udowodnioną funkcją białka RB jest zapobieganie podziałowi komórki przez zatrzymanie cyklu komórkowego. Niefunkcjonalne białko RB nie zapobiega podziałom komórek, stąd udowodniony związek między mutacjami z utratą funkcji w genie RB1 a niekontrolowanymi podziałami komórek nowotworu.
RB należy do rodziny białek "kieszeniowych" (ang. pocket protein family), tak jak białka p107 i p130, wiąże bowiem inne białka w kieszeni utworzonej przez łańcuchy polipeptydowe. Onkogenne białka jak te produkowane przez komórki zainfekowane wysoce onkogennymi typami wirusów brodawczaka ludzkiego mogą wiązać i unieczynniać białko RB, prowadząc do rozwoju nowotworu.
Gen Gen RB1 był pierwszym sklonowanym genem supresorowym. Gen RB1 posiada 27 eksonów kodujących ponad 200 kpz genomowego DNA.
Supresja cyklu komórkowego Białko RB zapobiega przejściu komórki z uszkodzonym DNA przez fazę G1 i jej wejściu w fazę S, dzięki czemu uszkodzone geny nie są replikowane. RB wiąże i inhibuje czynniki transkrypcyjne należące do rodziny E2F. Czynniki transkrypcyjne rodziny E2F są dimerami białek E2F i białek DP. Kompleksy E2F-DP (ang. E2 promoter binding protein-dimerization partners) mogą promować wejście komórki w fazę S. Tak długo, jak kompleks E2F-DP jest inaktywowany, komórka jest zatrzymana w fazie G1. Gdy RB wiąże E2F, powstały kompleks działa jak supresor wzrostu. Kompleks RB-E2F-DP przyciąga również białko deacetylazy histonów (HDAC) do chromatyny, zapobiegając syntezie DNA.
Aktywacja i inaktywacja Białko RB może czynnie hamować progresję cyklu komórkowego w postaci nieufosforylowanej i nie pełni tej funkcji gdy zostaje ufosforylowane. Aktywacja RB zachodzi przed końcem mitozy (faza M cyklu) gdy fosfataza defosforyluje białko, umożliwiając mu związanie czynnika E2F.
Gdy komórka wchodzi w fazę S cyklu, kinazy zależne od cyklin (CDK) i cykliny fosforylują RB, pozbawiając je aktywności. Białko jest najpierw fosforylowane przez cyklinę D/ CDK4 i CDK6, a potem dodatkowo przez cyklinę E/ CDK2. RB pozostaje ufosforylowane w fazach cyklu S, G2 i M.
Fosforylacja RB pozwala kompleksowi E2F-DP oddysocjować od RB i pełnić funkcje czynnika transkrypcyjnego. Gdy E2F jest uwolniony, aktywuje czynniki białkowe takie jak cykliny E i A, które przeprowadzają komórkę przez cykl komórkowy aktywując kinazy zależne od cyklin, lub PCNA, przyspieszający replikację i naprawę DNA wspomagając wiązanie polimerazy DNA do DNA.
Rola w procesach patologicznych Mutacje somatyczne w jednym z alleli genu RB1 poprzedzone mutacją germinalną w drugim allelu przyczyniają się do rozwoju siatkówczaka. Mutacje somatyczne w genie RB1 przebiegające z utratą funkcji genu są jednak spotykane w wielu innych, sporadycznych nowotworach: raku sutka, prostaty i żołądka.
Przypisy
Linki zewnętrzne
RB1 w bazie Entrez Gene
Kategoria:Geny na chromosomie 13 Kategoria:Białka