class=skin-invert-image|thumb|Wzór strukturalny A771726 – aktywnego terapeutycznie metabolitu leflunomidu Leflunomid (łac. Leflunomidum) – wielofunkcyjny organiczny związek chemiczny. Jest prolekiem o działaniu immunosupresyjnym (jego aktywnym metabolitem jest teryflunomid). Wykazuje właściwości antyproliferacyjne względem limfocytów T i przeciwzapalne. Jest stosowany w reumatoidalnym zapaleniu stawów oraz łuszczycowym zapaleniu stawów u dorosłychemea.europa.eu Leflunomide medac , w celu spowolnienia postępu choroby. Należy do grupy wolno działających leków przeciwreumatycznych, modyfikujących przebieg choroby (DMARD, z ang. disease modifying antirheumatic drugs).
Leflunomid jest produkowany przez Sanofi-Aventis pod nazwą Arava. W handlu znajduje się od 1998; został zarejestrowany przez FDA, a także w Kanadzie. W Europie został dopuszczony do użytku we wszystkich krajach Unii Europejskiej 2 września 1999 przez Europejską Agencję Leków. W raporcie EMEA/H/C/235 oceniono, że korzyści dla pacjentów ze stosowania leflunomidu przewyższają ryzyko działań niepożądanych. Obecnie na rynku farmaceutycznym dostępne są także generyczne postacie lekuemea.europa.eu Leflunomide Winthrop , np. Leflunomide Winthrop (zarejestrowany 22 października 2009) i Leflunomide medac GmbH (dopuszczony do użytku 20 maja 2010).
Leflunomid jest lekiem do podawania doustnego. Dostępny w postaci tabletek powlekanych, które zawierają odpowiednio 10, 20 i 100 mg substancji czynnej w jednej tabletce. Leczenie leflunomidem rozpoczyna się, dopiero gdy inne leki przeciwreumatyczne nie przyniosły oczekiwanego rezultatu, lub ich dalszego podawania zaprzestano ze względu na wystąpienie ciężkich objawów niepożądanych oraz po dokonaniu analizy zysków i strat dla indywidualnego pacjenta. Leflunomid jest dostępny wyłącznie na receptę lekarską, a terapia nim powinna być zapoczątkowywana i później nadzorowana przez doświadczonego reumatologa.
Podczas stosowania leflunomidu należy regularnie wykonywać rozmaz krwi, kontrolować czynność wątroby – ALAT oraz dokonywać pomiaru ciśnienia krwi. Zalecana jest duża ostrożność w przypadku zmiany dotychczasowej terapii pacjenta na leflunomid oraz w przypadku odwrotnym, czyli zastępowania leflunomidu innym lekiem.
Mechanizm działania Leflunomid należy do grupy prekursorów leków. Dopiero in vivo ulega przemianie do aktywnego terapeutycznie metabolitu A771726, którego mechanizm działania polega na inhibicji występującego u ludzi w mitochondriach enzymu – dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHODH) – niezbędnego do proliferacji limfocytów TPurification of human dihydro-orotate dehydrogenase and its inhibition by A77 1726, the active metabolite of leflunomide. Metabolit leflunomidu posiada także zdolność blokowania kinazy białkowej – tyrozynowej oraz cyklooksygenazy-2 (COX-2), in vivo i in vitro. A771726 oddziałuje głównie na limfocyty T poprzez zahamowanie reakcji biosyntezy pirymidyny i fosforylacji tyrozynyThe immunosuppressive metabolite of leflunomide, A77 1726, affects murine T cells through two biochemical mechanisms.
Zahamowanie podziałów komórkowych limfocytów T jest wykorzystywane w leczeniu chorób o podłożu autoimmunologicznym, np. reumatoidalnego zapalenia stawów, gdyż zmniejszenie ilości limfocytów T oznacza zmniejszenie stanu zapalnego, a tym samym złagodzenie przebiegu chorobyDual Binding Mode of a Novel Series of DHODH Inhibitors iDHODH dihydroorotate dehydrogenase. Obok własności antyproliferacyjnych względem limfocytów T, leflunomid zmniejsza odporność immunologiczną organizmu i działa przeciwzapalnie.
Leflunomid nie wpływa bezpośrednio na zmniejszenie bólów reumatycznych, ani nie powoduje wyleczenia pacjenta z choroby reumatycznej, ale zmniejszając odporność oraz działając przeciwzapalnie, hamuje dalsze postępowanie choroby, sprawia, że choroba ma łagodniejszy przebieg i po pewnym czasie dochodzi do zmniejszenia bólu, sztywności i obrzęku stawów.
Leflunomid, podobnie jak inne leki z grupy DMARD, nie działa natychmiast. Efekt terapeutyczny pojawia się dopiero po upływie 4 – 6 tygodni i wzrasta w przeciągu kolejnych 2 – 6 miesięcy. W doświadczeniach przeprowadzonych na zwierzętach leflunomid wykazał także działanie przeciwko innym chorobom o podłożu autoimmunologicznym oraz w przypadkach transplantacji.
Farmakokinetyka Resorpcja z przewodu pokarmowego – dobra (82-95%), wartości absorpcji porównywalne na czczo i po posiłku Metabolizowanie – szybkie, w ścianie jelit oraz wątrobie do aktywnego metabolitu A771726 (w efekcie pierwszego przejścia) oraz innych, mniej ważnych metabolitów, m.in. TFMA (4-trifluoromethylaniline) pod wpływem wielu enzymów, w tym CYP Wiązanie z białkami osocza aktywnego metabolitu – praktycznie całkowite z albuminą; frakcja niezwiązana A771726 wynosi 0,62%; istnieje możliwość interakcji z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami osocza Tmax – bardzo zróżnicowany (od 1 – 24 godzin po jednorazowej dawce) Stan równowagi stężenia (steady state) – osiągany po 3 dniach przy podawaniu 100 mg/24 godziny; wynosi 35 μg A771726 na ml osocza przy dawkowaniu 20 mg/dobę Efekt terapeutyczny – wykazuje ścisłą zależność od stężenia aktywnego metabolitu w osoczu i dziennej dawki leflunomidu T½ el aktywnego metabolitu A771726 – około 2 tygodni Eliminacja – powolna, wraz z kałem (postać niezmieniona metabolitu A771726) i moczem (w postaci glukuronianów i połączeń z kwasem oksanylowym) Dane farmakokinetyczne dla osób poniżej 18 roku życia – nie ustalono, trwają badania kliniczne w tym kierunkuemea.europa.eu Arava – Procedural steps taken and scientific information after the authorisation: The provided data do absolutely not support efficacy and safety in treatment of juvenile rheumatoid arthritis. Therefore Arava is not recommended for use in patients under 18 years Dane farmakokinetyczne dla osób powyżej 65 roku życia – ograniczone, pokrywają się z danymi dla młodych dorosłych osób
Wskazania do stosowania Leflunomid został zarejestrowany do użytku we wszystkich krajach Unii Europejskiej 2 września 1999 przez Europejską Agencję Leków, do leczenia osób dorosłych, u których stwierdzono: aktywne reumatoidalne zapalenie stawów aktywne łuszczycowe zapalenie stawów w postaci od średnio do ciężko zaawansowanej.
Nie zaleca się stosowania leku u osób poniżej 18 roku życia cierpiących na młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów.
2 września 2004 EMEA przedłużyła rejestrację leflunomidu dopuszczającą go do stosowania u ludzi.
Leflunomid powinien być zapisywany jedynie przez specjalistę – reumatologa. Zaleca się stosowanie Leflunomidu, dopiero gdy inne leki pierwszego wyboru z grupy DMARD (sulfasalazyna i metotreksat) nie przyniosły oczekiwanego rezultatu lub zaprzestano ich podawania ze względu na silne objawy niepożądane. Przy podejmowaniu decyzji o podjęciu leczenia Leflunomidem należy wziąć pod rozwagę długi okres półtrwania, ryzyko niebezpiecznych działań ubocznych oraz konieczność usunięcia z organizmu pacjenta poprzedniego leku z grupy DMARD i ewentualnie innych leków o działaniu hepatotoksycznym (szkodliwym dla komórek wątroby) i hemotoksycznym (szkodliwym dla krwinek), tzw. procedura wash out. Zobacz też: Interakcje.
Przeciwwskazania Leflunomidu nie wolno podawać pacjentom, u których wystąpiła reakcja alergiczna na składnik czynny (w szczególności jedna z postaci rumienia wielopostaciowego) lub jakikolwiek składnik pomocniczy występujący w tabletkach.
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania innych leków hepatotoksycznych (mających działanie trujące na komórki miąższu wątroby) lub hemotoksycznych (wywołujących nieprawidłowości w obrazie krwi), np. metotreksatu.
Podczas kuracji leflunomidem pacjenci powinni unikać spożywania napojów alkoholowych ze względu na zwiększenie działania toksycznego na wątrobę.
Przeciwwskazania do podawania leflunomidu obejmują: zaburzenia czynności i niewydolność wątroby ciężką hipoproteinemię (znaczne obniżenie stężenia białka we krwi, np. z powodu chorób nerek) W obu powyższych przypadkach dochodzi do zwiększenia stężenia aktywnego metabolitu A771726 w osoczu pacjenta. współistnienie chorób zmniejszających odporność organizmu, np. AIDS zmniejszenie czynności szpiku występowanie znacznej anemii, leukopenii, neutropenii i trombocytopenii umiarkowane do ciężkie zaburzenia czynności nerek zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe, np. zapalenie płuc, aktywna gruźlica ciążę i okres karmienia piersią (Zobacz też: Ciąża i karmienie) niestosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych przez kobiety w wieku rozrodczym niestosowanie skutecznych metod antykoncepcji przez mężczyzn współżyjących z partnerkami w wieku rozrodczym wiek poniżej 18 lat ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących efektywności oraz bezpieczeństwa dla tej grupy wiekowej
Działania niepożądane Często występujące działania niepożądane leflunomidu, czyli dotyczące 1-10% pacjentów, obejmują m.in. zmniejszenie liczby białych krwinek – leukopenię – ilość leukocytów > 2 g/l łagodne reakcje alergiczne, np. wysypka, rumień i świąd skóry utratę łaknienia i zmniejszenie masy ciała – zwykle nieznaczne bóle i zawroty głowy, astenię, nietypowe wrażenia czuciowe, tj. mrowienie – parestezje podwyższenie ciśnienia tętniczego, z reguły łagodne biegunkę, nudności, wymioty, anoreksję, bóle jamy brzusznej, choroby śluzówki jamy ustnej, np. zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej wzrost niektórych parametrów czynności wątroby (szczególnie ALATu, a także w mniejszym stopniu alkalicznej fosfatazy i bilirubiny) w badaniu laboratoryjnym krwi zwiększone wypadanie włosów, egzemę i suchość skóry tenosynovitis – zapalenie pochewek ścięgien osłabienie astma oskrzelowa, duszność, krwawienie z nosa (u 1 do < 3% pacjentów)
Czasami obserwuje się u 0,1-1% pacjentów przyjmujących leflunomid następujące objawy niepożądane: hipokaliemię – obniżenie stężenia jonów potasu we krwi zaburzenia smaku lęk pokrzywkę anemię łagodną trombocytopenię.
Rzadko, czyli u 0,01-0,1% pacjentów, zanotowano objawy uboczne tj. zapalenie wątroby, żółtaczkę, rozerwane ścięgna, eozynofilię, leukopenię (leukocyty < 2 g/l), pancytopenię oraz śródmiąższowe choroby płuc (obejmujące także śródmiąższowe zapalenie płuc i zwłóknienie płuc), które czasami mogą prowadzić do zejścia śmiertelnego.
Bardzo rzadko, czyli u 0,01% pacjentów lub mniej, zarejestrowano przypadki poważnego uszkodzenia wątroby z możliwością zejścia śmiertelnego, rumień wielopostaciowy, reakcje anafilaktyczne i agranulocytozę.
Aktywny metabolit leflunomidu charakteryzuje się bardzo długim okresem półtrwania, który wynosi od 1 do 4 tygodni, w związku z tym działania niepożądane, np. uszkodzenie wątroby, reakcje alergiczne, zmiany w obrazie krwi, mogą pojawić się nawet po zakończeniu kuracji.
Hepatotoksyczne działania niepożądane Rzadkie przypadki uszkodzenia wątroby obejmowały stan zapalny wątroby i żółtaczkę oraz bardzo rzadko niewydolność wątroby i martwicę wątroby z możliwością zejścia śmiertelnego. Większość przypadków uszkodzenia wątroby wystąpiła w pierwszych 6 miesiącach kuracji leflunomidem. W wielu przypadkach rolę odegrały także dodatkowe czynniki, tj. jednoczesne stosowanie innych leków hepatotoksycznych, np. metotreksatu oraz występowanie innych jednostek chorobowych, tym niemniej związek przyczynowy z leflunomidem nie został wykluczony. W porozumieniu z Europejską Agencją Leków został odpowiednio rozszerzony tekst w ulotce informacyjnej oraz wprowadzono zalecenie kontrolowania enzymów wątrobowych (ALAT), a także poinformowano o przeciwwskazaniu do stosowania leflunomidu w przypadku współistniejącej niewydolności wątroby oraz przeciwwskazaniu do jednoczesnego stosowania leflunomidu razem z innymi lekami hepatotoksycznymi, w tym z metotreksatem.