Serotonina (5-hydroksytryptamina, 5-HT) – organiczny związek chemiczny z grupy amin biogennych, będący hydroksylową pochodną tryptaminy. W układzie nerwowym pełni funkcję neuroprzekaźnika i neuromodulatora, a poza nim działa jako cząsteczka sygnałowa w licznych tkankach. Uczestniczy m.in. w regulacji czynności przewodu pokarmowego, hemostazy i układu krążenia, a w ośrodkowym układzie nerwowym moduluje liczne procesy fizjologiczne i behawioralne.
Większość serotoniny organizmu znajduje się poza ośrodkowym układem nerwowym, a jej głównym źródłem obwodowym są komórki enterochromafinowe przewodu pokarmowego. Serotonina obwodowa nie przenika w istotnym stopniu przez barierę krew–mózg, dlatego jej ośrodkowa i obwodowa pula są w dużym stopniu od siebie oddzielone.
W mózgu ciała komórek większości neuronów serotoninergicznych znajdują się w jądrach szwu pnia mózgu, skąd tworzą rozległe projekcje do innych struktur ośrodkowego układu nerwowego. Poszczególne populacje neuronów serotoninergicznych różnią się jednak właściwościami molekularnymi, elektrofizjologicznymi i połączeniami, dlatego działania serotoniny w mózgu nie można sprowadzić do jednego efektu fizjologicznego lub psychicznego.
Receptory serotoninowe klasyfikuje się w siedmiu rodzinach: 5-HT₁–5-HT₇. Z wyjątkiem receptorów 5-HT₃, będących kanałami jonowymi bramkowanymi ligandem, są to receptory sprzężone z białkami G. Różnice w budowie, rozmieszczeniu i mechanizmach sygnałowych receptorów sprawiają, że działanie serotoniny zależy od rodzaju komórki, tkanki i aktywowanego podtypu receptora.
Historia odkrycia
Historia odkrycia serotoniny przebiegała początkowo dwoma niezależnymi torami badawczymi. W latach 30. XX wieku włoski farmakolog Vittorio Erspamer badał substancję obecną w komórkach enterochromafinowych przewodu pokarmowego, wywołującą skurcz mięśni gładkich. Substancję tę nazwał enteraminą.
Niezależnie od tych badań zespół Irvine'a Page'a w Stanach Zjednoczonych badał substancję obecną w surowicy krwi i powodującą skurcz naczyń. W 1948 roku Maurice M. Rapport, Arda A. Green i Irvine Page wyizolowali ją z surowicy i nazwali serotoniną. Nazwa nawiązywała do jej obecności w surowicy (ang. serum) oraz wpływu na napięcie naczyń.
W 1949 roku Rapport ustalił budowę chemiczną serotoniny jako 5-hydroksytryptaminy. W 1952 roku Erspamer i Bruno Asero wykazali, że enteramina jest tą samą substancją, czyli 5-hydroksytryptaminą.
W 1953 roku Betty M. Twarog i Irvine Page wykazali obecność serotoniny w mózgu ssaków, co przyczyniło się do rozwoju badań nad jej rolą jako neuroprzekaźnika.
Budowa chemiczna
Serotonina jest pochodną indolu i tryptaminy. Jej cząsteczka zawiera układ indolowy z grupą hydroksylową w pozycji 5 oraz łańcuch 2-aminoetylowy w pozycji 3. Jej wzór sumaryczny to C10H12N2O, a masa molowa wynosi 176,22 g/mol.
Biosynteza, magazynowanie i metabolizm
thumb|Biosynteza i metabolizm serotoniny
Serotonina powstaje z tryptofanu w dwóch reakcjach enzymatycznych. Pierwszym etapem jest hydroksylacja L-tryptofanu do 5-hydroksytryptofanu (5-HTP), katalizowana przez hydroksylazę tryptofanu (TPH). Reakcja ta stanowi etap ograniczający szybkość biosyntezy serotoniny. Następnie 5-HTP jest dekarboksylowany do serotoniny przez dekarboksylazę L-aminokwasów aromatycznych (AADC, DDC).
U ssaków występują dwie izoformy hydroksylazy tryptofanu. TPH1 odpowiada przede wszystkim za syntezę serotoniny w tkankach obwodowych, w tym w komórkach enterochromafinowych, natomiast TPH2 występuje przede wszystkim w neuronach serotoninergicznych.
Serotonina nie przechodzi w istotnym stopniu przez barierę krew–mózg, natomiast jej prekursor, tryptofan, może być transportowany do ośrodkowego układu nerwowego. Serotonina mózgowa musi być zatem syntetyzowana miejscowo.
W neuronach serotonina jest transportowana do pęcherzyków synaptycznych przez pęcherzykowy transporter monoamin VMAT2. Po uwolnieniu do przestrzeni zewnątrzkomórkowej jest usuwana przede wszystkim poprzez wychwyt za pośrednictwem SERT, kodowanego przez gen SLC6A4.
Płytki krwi nie syntetyzują serotoniny. Wychwytują ją z osocza poprzez SERT i przechowują w ziarnistościach gęstych, z których może być uwalniana podczas aktywacji płytek.
Główny szlak degradacji serotoniny obejmuje oksydacyjną deaminację, zachodzącą przede wszystkim z udziałem monoaminooksydazy A (MAO-A), oraz dalsze utlenienie powstałego aldehydu do kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA). 5-HIAA jest głównym metabolitem serotoniny oznaczanym m.in. w diagnostyce guzów neuroendokrynnych wydzielających serotoninę.
W szyszynce serotonina jest również substratem do syntezy melatoniny.
Receptory serotoninowe
Receptory serotoninowe dzieli się na siedem rodzin: 5-HT₁, 5-HT₂, 5-HT₃, 5-HT₄, 5-HT₅, 5-HT₆ i 5-HT₇. Poszczególne podtypy różnią się rozmieszczeniem, powinowactwem do ligandów oraz mechanizmami przekazywania sygnału.
Receptory rodziny 5-HT₁ oraz receptor 5-HT₅A są sprzężone przede wszystkim z białkami Gi/o i hamują aktywność cyklazy adenylanowej. Receptory 5-HT₂ są sprzężone głównie z białkami Gq/11 i aktywują fosfolipazę C. Receptory 5-HT₄, 5-HT₆ i 5-HT₇ są sprzężone głównie z Gs i zwiększają aktywność cyklazy adenylanowej oraz stężenie cAMP.
Receptory 5-HT₃ są odmienne od pozostałych rodzin: są pentamerycznymi kanałami kationowymi bramkowanymi ligandem i po aktywacji powodują szybką depolaryzację komórki. U człowieka występują geny kodujące podjednostki 5-HT₃A–5-HT₃E.
Receptor Główny mechanizm sygnałowy Wybrane znaczenie 5-HT₁A Gi/o, ↓ cAMP Występuje pre- i postsynaptycznie; w neuronach serotoninergicznych pełni m.in. funkcję autoreceptora. 5-HT₁B Gi/o, ↓ cAMP Reguluje uwalnianie neuroprzekaźników; jest jednym z celów tryptanów. 5-HT₁D Gi/o, ↓ cAMP Uczestniczy w regulacji układu trójdzielno-naczyniowego i jest celem tryptanów. 5-HT₁E Gi/o, ↓ cAMP Jego funkcje fizjologiczne są słabiej poznane niż wielu innych receptorów serotoninowych. 5-HT₁F Gi/o, ↓ cAMP Uczestniczy w transmisji trójdzielnej; jest celem lasmidytanu. 5-HT₂A Gq/11, aktywacja fosfolipazy C Występuje m.in. w OUN, mięśniach gładkich i płytkach krwi; pośredniczy w zasadniczej części działania klasycznych psychodelików. 5-HT₂B Gq/11, aktywacja fosfolipazy C Długotrwała nadmierna aktywacja receptora może sprzyjać włóknieniu zastawek serca. 5-HT₂C Gq/11, aktywacja fosfolipazy C Występuje głównie w OUN i uczestniczy m.in. w regulacji przyjmowania pokarmu. 5-HT₃ kanał kationowy bramkowany ligandem Uczestniczy m.in. w transmisji związanej z nudnościami i wymiotami; jest celem leków przeciwwymiotnych. 5-HT₄ Gs, ↑ cAMP Uczestniczy m.in. w regulacji motoryki przewodu pokarmowego. 5-HT₅A Gi/o, ↓ cAMP Występuje przede wszystkim w OUN; jego funkcje pozostają stosunkowo słabo poznane. 5-HT₆ Gs, ↑ cAMP Występuje głównie w OUN i uczestniczy w modulowaniu transmisji neuronalnej. 5-HT₇ Gs, ↑ cAMP Uczestniczy m.in. w regulacji rytmów okołodobowych, termoregulacji i funkcji przewodu pokarmowego.
U człowieka gen odpowiadający receptorowi 5-HT₅B jest pseudogenem i nie koduje funkcjonalnego receptora.
Różnorodność receptorów serotoninowych sprawia, że serotonina może w zależności od rodzaju komórki, receptora i obwodu neuronalnego wywoływać odmienne, a niekiedy przeciwstawne efekty.
Rozmieszczenie i funkcje fizjologiczne
Ośrodkowy układ nerwowy
Większość neuronów serotoninergicznych ośrodkowego układu nerwowego znajduje się w jądrach szwu pnia mózgu. Ich aksony tworzą rozległe projekcje do licznych struktur mózgu i rdzenia kręgowego.
Układ serotoninergiczny uczestniczy w modulacji m.in. snu i czuwania, przyjmowania pokarmu, termoregulacji, przetwarzania bodźców bólowych i czuciowych, funkcji autonomicznych, reakcji na stres oraz procesów poznawczych i emocjonalnych.
Neurony serotoninergiczne nie są jednak populacją funkcjonalnie jednorodną. Różnią się m.in. profilem ekspresji genów, połączeniami, właściwościami elektrofizjologicznymi i zdolnością do współuwalniania innych neuroprzekaźników. Poszczególne populacje mogą zatem uczestniczyć w różnych procesach i powodować odmienne reakcje fizjologiczne.
Przewód pokarmowy
Głównym źródłem serotoniny obwodowej są komórki enterochromafinowe nabłonka przewodu pokarmowego. Reagują one na bodźce chemiczne i mechaniczne i uwalniają serotoninę, która oddziałuje na neurony jelitowego układu nerwowego oraz na obwodowe włókna czuciowe.
Serotonina uczestniczy w regulacji motoryki jelit, wydzielania nabłonkowego oraz przekazywania informacji czuciowej z przewodu pokarmowego. Może także aktywować aferentne szlaki prowadzące do ośrodkowego układu nerwowego, uczestniczące m.in. w powstawaniu nudności i czucia trzewnego.
Istotne znaczenie w fizjologii i farmakologii przewodu pokarmowego mają zwłaszcza receptory 5-HT₃ i 5-HT₄.
Płytki krwi i hemostaza
Płytki krwi wychwytują serotoninę z osocza za pośrednictwem SERT i magazynują ją w ziarnistościach gęstych. Podczas aktywacji płytek jest ona uwalniana do ich otoczenia.
Serotonina sama jest stosunkowo słabym agonistą agregacji płytek, ale może nasilać ich odpowiedź na inne czynniki aktywujące. Bierze w ten sposób udział w miejscowej regulacji hemostazy.
Układ krążenia
Wpływ serotoniny na naczynia krwionośne nie jest jednokierunkowy. Zależy od rodzaju naczynia, stanu śródbłonka oraz ekspresji poszczególnych receptorów serotoninowych. Aktywacja receptorów w mięśniach gładkich może prowadzić do skurczu naczyń, natomiast mechanizmy zależne od śródbłonka mogą powodować ich rozszerzenie.
Przewlekła nadmierna aktywacja receptorów 5-HT₂B w sercu może sprzyjać proliferacji komórek śródmiąższowych zastawek oraz rozwojowi ich włóknienia.
Układ odpornościowy
Elementy układu serotoninergicznego występują także w komórkach układu odpornościowego. Receptory serotoninowe opisano m.in. w monocytach, makrofagach, komórkach dendrytycznych oraz limfocytach, a serotonina może modulować ich migrację i aktywność. Efekt zależy od typu komórki, receptora oraz warunków miejscowych.
Jednym ze źródeł serotoniny w miejscu uszkodzenia lub zapalenia są aktywowane płytki krwi.
Znaczenie kliniczne
Zaburzenia depresyjne
Układ serotoninergiczny od wielu dziesięcioleci jest przedmiotem badań nad patofizjologią zaburzeń depresyjnych. W XX wieku rozwinęły się hipotezy monoaminowe depresji, których uproszczona wersja bywała przedstawiana jako twierdzenie, że depresja wynika z „niedoboru serotoniny”.
Przegląd parasolowy Moncrieff i in., obejmujący m.in. badania stężenia serotoniny i jej metabolitów, dostępności receptorów 5-HT₁A i SERT, eksperymentalnego zmniejszania dostępności tryptofanu oraz badań genetycznych, nie wykazał spójnych dowodów na prosty model, zgodnie z którym depresja wynika z obniżonego stężenia lub ogólnie zmniejszonej aktywności serotoniny.
Interpretacja tego przeglądu była przedmiotem dyskusji. Jauhar i in. wskazali na ograniczenia metodologiczne oraz argumentowali, że brak dowodów na globalnie obniżony poziom lub aktywność serotoniny nie wyklucza udziału bardziej złożonych zmian sygnalizacji serotoninergicznej w depresji.
Wiedzy o patofizjologii depresji nie można zatem sprowadzić ani do prostego „niedoboru serotoniny”, ani do stwierdzenia, że układ serotoninergiczny nie uczestniczy w mechanizmach tej choroby.
Skuteczność leków hamujących wychwyt zwrotny serotoniny nie stanowi sama w sobie dowodu na to, że depresja jest skutkiem niedoboru serotoniny. Zahamowanie SERT następuje szybko po podaniu SSRI, podczas gdy ich efekt kliniczny wiąże się z dalszymi zmianami zachodzącymi w układzie nerwowym.
Migrena
Receptory serotoninowe uczestniczą w modulowaniu układu trójdzielno-naczyniowego, mającego znaczenie w patofizjologii migreny.
Tryptany, np. sumatryptan, są agonistami przede wszystkim receptorów 5-HT₁B i 5-HT₁D. Hamują transmisję w układzie trójdzielnym i uwalnianie neuropeptydów, a aktywacja 5-HT₁B może również powodować skurcz naczyń.