Protoporfiria erytropoetyczna (łac. protoporphyria erythropoietica, ang. erythropoietic protoporphyria, EPP) – wrodzone zaburzenie metabolizmu hemu (porfiria) spowodowane w większości przypadków niedoborem enzymu ferrochelatazy i podwyższonymi poziomami protoporfiryn w tkankach. Jest stosunkowo łagodną postacią porfirii, jednak wiąże się z nasilonymi dolegliwościami bólowymi. Zagrażającym życiu powikłaniem jest ostra niewydolność wątroby. Chorobę opisał Ian Allingham Magnus ze współpracownikami z londyńskiego St John's Institute of Dermatology w 1961 roku.
Etiologia i patogeneza Mikroskopowy obraz zmian w skórze w przebiegu EPP|thumb W większości przypadków (95%) EPP spowodowana jest częściowym niedoborem ostatniego enzymu szlaku biosyntezy hemu, ferrochelatazy (EC 4.99.1.1), spowodowanego mutacją w kodującym białko enzymu genie FECH (OMIM#177000) w locus 18q21.3. Aktywność enzymu obniżona jest do 10–20%. W około połowie przypadków schorzenie występuje sporadycznie (nieodziedziczone), a w drugiej połowie przypadków rodzinnie. Wydaje się, że dziedziczenie schorzenia jest autosomalne dominujące, a ekspresja modulowana przez obecność hipomorfizmu drugiego allelu IVS3-48C. W 2009 roku w Human Gene Mutation Database znajdowały się 34 mutacje typu missens lub nonsens, a także mutacje miejsca splicingowego, małe delecje i insercje powiązane z fenotypem protoporfirii erytropoetycznej (wymaga logowania).
Opisano też dziedziczenie autosomalne recesywne, ze zmutowanymi obydwoma allelami FECH.
U około 2% pacjentów, objawy EPP pojawiają się wskutek mutacji z nabyciem funkcji (ang. gain-of-function) w genie specyficznej dla komórek erytroidalnych syntazy aminolewulinianu-2 (EC 2.3.1.37), ALAS2 w locus Xp11.21, i dziedziczą się w sposób sprzężony z chromosomem X (OMIM#300752).
Objawy EPP wynikają z gromadzenia nadmiernych ilości protoporfiryn w tkankach. Cząsteczka protoporfiryny absorbuje promieniowanie świetlne w zakresie fal 320–595 nm; dostarczona energia powoduje przejście cząsteczki tlenu w stan tripletowy. Konsekwencją tego jest powstanie reaktywnych form tlenu, działających niszcząco na tkanki Cytat za: Lecha, 2009. Cząsteczka protoporfiryny jest hydrofobna (lipofilna), stąd kumuluje się w błonach biologicznych i powoduje ich uszkodzenie w mechanizmie peroksydacji lipidów błonowych. Protoporfiryny wykazują też słabiej poznane działanie toksyczne niezależne od fototoksyczności. Trafiając w dużych stężeniach do dróg żółciowych tworzą złogi, zmniejszają zdolność wątroby do produkcji żółci, powodują włóknienie i marskość wątroby. W hepatocytach obserwuje się charakterystyczne dwójłomne kryształy o kształcie krzyży maltańskich. Kanaliki żółciowe są niekiedy poszerzone i mogą zawierać amorficzne złogi w swoim świetle Cytat za: Lecha, 2009.
Epidemiologia Choroba występuje na całym świecie, częstość szacuje się na 1:75 000 w Holandii do 1:200 000 w Walii Cytat za: Lacha, 2009. Kobiety i mężczyźni chorują równie często.
Pierwsze objawy zwykle pojawiają się w niemowlęctwie po ekspozycji na światło słoneczne. Rzadko choroba objawia się u dorosłych (opisano przypadki pacjentów z pierwszymi objawami w wieku 33 lat, 62 lat i 69 lat). Większość przypadków o późnym początku wiąże się ze współistnieniem nowotworów hematologicznych, chociaż opisano przypadki EPP nie przebiegającej z nowotworem.
Objawy i przebieg Przewlekłe zmiany skórne w przebiegu EPP|thumb Ostra reakcja nadwrażliwości na światło u pacjenta z EPP|thumb EPP charakteryzuje się objawami skórnymi, z natychmiastową nadwrażliwością na światło przebiegającą z rumieniem i obrzękiem, niekiedy z wybroczynami krwotocznymi, połączonymi z dolegliwościami bólowymi (kłucie, pieczenie, mrowienie); z reguły nie powstają pęcherzyki ani pęcherze. Najczęściej zmiany występują na twarzy i dłoniach, ale każda odsłonięta powierzchnia skóry może być zmieniona chorobowo. Nasilenie i czas trwania objawów zależy od czasu ekspozycji na światło słoneczne. Mogą powstać przewlekłe zmiany skórne, pogrubienie skóry, hiperkeratoza (zwykle na twarzy i grzbietach dłoni). Opisywano zmiany paznokci (fotoonycholiza). Nie stwierdza się innych przewlekłych zmian skórnych, spotykanych w innych porfiriach: prosaków, hiperpigmentacji, hipertrichozy. Opisywano sezonowy rogowiec dłoni u pacjentów z autosomalną recesywną postacią EPP.
Protporfiryna jest lipofilna i jest wydalana do żółci, zwiększając ryzyko kamicy (około 20% pacjentów ma kamicę).
Może się rozwinąć przewlekła niewydolność wątroby (1–4% chorych) i ostra niewydolność tego narządu często o piorunującym przebiegu. Choroba wątroby przebiega z hepatomegalią i nadciśnieniem wrotnym.
U pacjentów ze schyłkową niewydolnością wątroby w przebiegu EPP opisano niezwykły zespół neurologiczny, na który składają się postępująca polineuropatia, dysfagia i niewydolność oddechowa. Przedstawiono też przypadek powikłań ocznych EPP.
U 20–60% pacjentów stwierdza się niedokrwistość mikrocytową i obniżony poziom hemoglobiny przy prawidłowych poziomach żelaza.
Korelacje genotyp-fenotyp Jak dotąd nie stwierdzono żadnej korelacji między stopniem wrażliwości skóry na światło a rodzajem mutacji, podejrzewa się jedynie, że mutacja P334L może objawiać się łagodniej. Nie stwierdzono też związku między rodzajem mutacji a stężeniami protoporfiryn w osoczu.
W przeglądzie danych wykazano, że wśród 112 chorych z mutacją FECH, wszyscy pacjenci którzy mieli mutacje miejsca splicingowego, nonsens lub przesunięcia ramki odczytu było dotkniętych powikłaniami wątrobowymi, których nie miał żaden z 20 pacjentów z mutacją typu missens.
Rozpoznanie Algorytm diagnostyczny w EPP|thumb Rozpoznanie opiera się na stwierdzeniu podwyższonych poziomów protoporfiryny w osoczu i erytrocytach, i stwierdzeniu szczytu natężenia fluorescencji w zakresie długości fali 634 nm. Prawidłowy poziom wolnej protoporfiryny w osoczu (FEP) wynosi 60 μg/dl, u objawowych chorych może sięgać 1000 μg/dl. W dalszej diagnostyce wskazane są testy badające aktywność ferrochelatazy, testy genetyczne (mutacje FECH, obecność allelu IVS3-48C, mutacji ALAS2).
U niewielkiej grupy pacjentów bez mutacji FECH, aktywność enzymu jest prawidłowa przy bardzo wysokich wartościach protoporfiryn, z czego 40% stanowi cynko-protoporfiryna.
Diagnostyka różnicowa W diagnostyce różnicowej należy uwzględnić: fototoksyczność leków opryszczki ospówkowate pokrzywkę kontaktowe zapalenie skóry obrzęk naczynioruchowy lipoid proteinosis inne postaci porfirii
Postępowanie Postępowanie polega na unikaniu ekspozycji skóry na światło słoneczne (także przez szyby okienne), obniżeniu poziomów protoporfiryny, i zapobieganiu progresji ewentualnej choroby wątroby w kierunku niewydolności wątroby.
Na powstałe na skórze zmiany można stosować zimne mokre okłady. Stosowane miejscowo glikokortykosterydy zwykle są mało skuteczne. Proponowane dawki beta-karotenu to 90–120 mg/d u dzieci i 180–300 mg/d u dorosłych. Można stosować suplementację witaminami C i E oraz cysteiną (500 mg dwa razy dziennie).
Bardzo istotne jest regularne monitorowanie funkcji wątroby. Niewydolność wątroby u pacjentów z EPP jest wskazaniem do jej przeszczepienia, jednak często rozwija się również niewydolność allograftu, skutkująca koniecznością retransplantacji. Wskaźniki przeżyć 5-letnich po przeszczepie określa się jako dobre.
W najcięższych przypadkach EPP przebiegających z niewydolnością wątroby stosowano z dobrymi efektami sekwencyjne przeszczepienie wątroby i szpiku kostnegoMetselaar HJ: Long-term results of liver transpantation for protoporphyria. Proceedings Porphyrins and Porphyrias. Rotterdam 2007, 50. Abstract S07-2 Cytat za: Lecha, 2009.
W zapobieganiu fototoksyczności protoporfiryny stosowano beta-karoten, N-acetylocysteinę, cysteinę i dihydroksyaceton (hennę). Do 2009 roku przeprowadzono 25 badań klinicznych z tymi związkami, z czego pięć było badaniami z randomizacją; cztery z tych pięciu badań nie wykazały korzyści z leczenia wymienionymi substancjami.
Australijska firma farmaceutyczna Clinuvel Pharmaceuticals Limited rozpoczęła w 2007 roku badania kliniczne III fazy nad stosowaniem u chorych z EPP analogu melanotropiny – afamelanotydu (CUV1647). Pierwsze wyniki, opublikowane w 2009, określane są jako obiecujące, ale wymagające potwierdzenia w badaniach z większymi grupami chorych. W 2012 roku po zakończonych badaniach II i III fazy lek SCENESSE® (afamelanotide) otrzymał status leku sierocego.
W 2009 ukazała się praca, której autorzy sugerują korzystne działanie warfaryny na nadwrażliwość skóry na słońce u pacjentów z EPP.
W przyszłości opcją leczniczą będzie być może terapia genowa.
Sytuacje szczególne EPP nie wiąże się z większym ryzykiem dla ciężarnej czy płodu podczas ciąży. Zmiany skórne są nawet mniej nasilone, w związku z niższymi poziomami protoporfiryny w osoczu.
Rokowanie EPP jest chorobą nieuleczalną, objawy towarzyszą chorym przez całe życie. Rokowanie zależy od stopnia uszkodzenia wątroby. Nadwrażliwość na światło w znacznym stopniu wpływa na jakość życia pacjentów.
Przypisy
Bibliografia
Linki zewnętrzne
Kategoria:Choroby genetyczne Kategoria:Rzadkie choroby Kategoria:Choroby metaboliczne
ja:プロトポルフィリン#プロトポルフィリン症