Rak nieinwazyjny przewodowy sutka, in. rak śródprzewodowy (łac. carcinoma intraductale a. carcinoma ductale in situ, CDIS; ang. ductal carcinoma in situ, DCIS) – rozrost nowotworowy komórek nabłonka gruczołu sutkowego bez oznak naciekania podścieliska. W obrazie mikroskopowym prezentują one typowe cechy złośliwości (zaburzona cytoarchitektonika, liczne figury mitotyczne, anormalne jądra komórkowe), jednak błona podstawna ogranicza ich proliferację do światła przewodów wyprowadzających (tzn. nie mają zdolności tworzenia przerzutów lokalnych lub odległych).
Rak śródprzewodowy stanowi obecnie ponad 20% zgłaszanych zmian nowotworowych gruczołu sutkowego. W około 90% przypadków jedynym objawem choroby jest nieprawidłowy wynik badania mammograficznego. Zalecanym sposobem leczenia jest wycięcie chirurgiczne zmiany, ponieważ na podłożu DCIS w 1/3 przypadków może rozwinąć się rak inwazyjny, który późno wykryty daje dużo gorsze rokowanie. W wypadku operacji oszczędzającej pacjentka powinna poddać się radioterapii, zmniejszającej istotnie ryzyko nawrotu choroby. Przeżywalność wśród pacjentek z rakiem śródprzewodowym jest bardzo duża i wynosi blisko 100%.
Rys historyczny. Epidemiologia Jedną z pierwszych osób, która opisała po raz pierwszy stany przednowotworowe w tkance gruczołu piersiowego, był Joseph C. Bloodgood. W latach 10. i 20. XX wieku zwrócił on uwagę środowiska lekarskiego na szereg łagodnych zmian, które mają pewien potencjał do przejścia w inwazyjną formę raka sutkaJoseph Colt Bloodgood, Pre-Cancerous Lesions Long Island Medical Journal 8 (1914): 161-170. W 1932 r. Albert C. Broders, patolog z Kliniki Mayo, użył sformułowania "rak in situ" wobec komórek o złośliwej morfologii, ale nieprzekraczających błony podstawnej tkankiAlbert C. Broders, Carcinoma in Situ Contrasted with Benign Penetrating Epithelium Journal of the American Medical Association(1932): 1671-1675. Wcześniej już podobne zjawisko w odniesieniu do tworów w obrębie szyjki macicy zaobserwował Grek George Papanicolaou. Następnie badacze Frank W. Foote Jr. i Fred W. Stewart dokonali rozróżnienia na zmiany, które najprawdopodobniej wywodzące się ze zrazików (lobular carcinoma in situ, LCIS) oraz te pochodzące z nabłonka przewodów gruczołowych (ductal carcinoma in situ, DCIS)Frank W Foote, Jr., Fred W Stewart, Lobular Carcinoma in Situ American Journal of Pathology I 7 ( I 941) : 491 -495.. Chociaż również oddzielali je od zmian w pełni złośliwych, to w przeciwieństwie do swoich poprzedników postulowali usuwanie ich na takich samych regułach (tzn. w drodze mastektomii radykalnej)Lerner 2001, s. 197.
Problem zaczął mieć realne przełożenie na praktykę kliniczną na przełomie lat 70. i 80., kiedy wprowadzono kontrolne badania mammograficzne. Liczba wykrywanych zmian in situ dramatycznie wzrosła, co stało się bodźcem do przemyślenia dotychczasowego sposobu terapii. Przed rozpowszechnieniem screeningu onkologicznego stanowiły one mniej niż 5% diagnozowanych zmian nowotworowychRosener D, Bedwani RN, Vana J, et al Noninvasive breast carcinoma: results of a national survey by the American College of Surgeons. Ann Surg. 1980;192:139–147.. Obecnie odsetek ten wynosi 20–30%Jemal A, Murray T, Ward E, et al. Cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2005;55:10–30.Maass N, Alkasi O, Bauer M, et al. Actual management of ductal carcinoma in situ of the breast Arch Gynecol Obstet. 2009 Nov;280(5):699-705, co np. w Stanach Zjednoczonych przekłada się na około 67 000 przypadków wykrywanych rocznie. Część środowiska lekarskiego zaczęła wobec tego argumentować, że zmiany, które tylko u co 3. kobiety przechodzą z czasem w inwazyjną formę raka sutka nie powinno leczyć się za pomocą tak okaleczającego zabieguLerner 2001, s. 246-247. Kontrowersje zmniejszyły się dopiero w momencie zaadaptowania technik oszczędzających gruczoł piersiowy, pierwotnie stosowane w leczeniu zmian złośliwych o małym stopniu zaawansowania.
Rozpoznanie. Obraz kliniczny thumb|Zdjęcie mammograficzne ze zmianą podejrzaną o złośliwość Rak śródprzewodowy czasem manifestuje się w postaci wyczuwalnego guza lub patologicznego wycieku z brodawki sutkowej w przebiegu tzw. choroby Pageta sutka. Choroba Pageta to stosunkowo rzadka forma DCIS (częstość jej współwystępowania systematycznie malejeChen C.Y., Sun L.M., Anderson B.O. Paget disease of the breast: changing patterns of incidence, clinical presentation, and treatment in the U.S. Cancer 2006;107(7):1448), polegająca na pojawieniu się rumieniowatego wyprysku wokół brodawki sutkowej. Zjawisko to polega na przemieszczaniu się komórek nowotworowych ku ujściu przewodów mlecznych, bez naciekania błony podstawnej. Jeżeli zmianom skórnym nie towarzyszy pojawienie się wyczuwalnego guzka, przyczyną zwykle bywa DCISZakaria S., Pantvaidya G., Ghosh K., Degnim A.C. Paget's disease of the breast: accuracy of preoperative assessment Breast Cancer Res Treat 2007;102(2):137. Prognozy i sposoby leczenia są podobne jak w typowym raku piersi o analogicznym stopniu zaawansowaniaMarshall J.K., Griffith K.A., Haffty B.G., et al. Conservative management of Paget disease of the breast with radiotherapy: 10- and 15-year results. Cancer 2003;97(9):2142Polgar C., Orosz Z., Kovacs T. Breast-conserving therapy for Paget disease of the nipple: a prospective European Organization for Research and Treatment of Cancer study of 61 patients. Cancer 2002;94(6):1904.
Ponad 90% przypadków DCIS pozostaje jednak w chwili wykrycia bezobjawowa. Biopsję zleca się wówczas z powodu nieprawidłowego wyniku badania radiologicznego: mammografii lub MRIDershaw DD, Abramson A, Kinne DW. Ductal carcinoma in situ: mammographic findings and clinical implications. Radiology. 1989;170(2):411–415. Na kliszy rentgenowskiej nowotwór ujawnia się zwykle w postaci ogniska mikrozwapnieńBarreau B., De Mascarel I., Feuga C., et al. Mammography of ductal carcinoma in situ of the breast: review of 909 cases with radiographic-pathologic correlations. Eur J Radiol. 2005;54:55–61.Holland R, Hendriks JH. Microcalcifications associated with ductal carcinoma in situ: mammographic-pathologic correlation. Semin Diagn Pathol. 1994;11:181–192.. Do oceny zasięgu pola operacyjnego bądź miejsca naświetlania (w przebiegu radioterapii) zalecana jest technika MRI. Nie nadaje się jednak na rutynowe badanie kontrolne z powodu wysokich kosztów oraz zbyt niskiej swoistości (ryzyko wyników fałszywie pozytywnych)Tendulkar RD, Chellman-Jeffers M, Rybicki LA, et al. Preoperative breast magnetic resonance imaging in early breast cancer: implications for partial breast irradiation. Cancer. 2009;115: 1621–1630.Kuhl CK, Schrading S, Bieling HB, et al. MRI for diagnosis of pure ductal carcinoma in situ: a prospective observational study. Lancet. 2007;370(9586):485–492. Sporadycznie omawiane zmiany są wykrywane przypadkowo w preparatach biopsyjnych wykonanych z innych powodówDeVita 2008, s.1615.
Postawienie ostatecznej diagnozy odbywa się na podstawie oceny histopatologicznej skrawków tkankowych pobranych podczas biopsji piersi. W przeszłości wymagało to wycięcia całego podejrzanego fragmentu gruczołu. Dzięki rozwojowi technik lokalizowania zmian w czasie rzeczywistym (ultrasonografia, stereotaksja, MRI) obecnie skrawki pobiera się igłą biopsyjną odpowiednio dużego kalibru albo aparatem VACE.A.M. O’Flynn, A.R.M. Wilson, M.J. Michell Image-guided breast biopsy: state-of-the-art Clinical Radiology 65 (2010) 259–270. Wygląd obrazu mikroskopowego pozyskanych w ten sposób preparatów został omówiony poniżej. W tym miejscu należy zwrócić jednak uwagę, że DCIS towarzyszy czasem innym rodzajom zmian proliferacyjnych, np. atypowemu rozrostowi przewodowemu (ang. atypical ductal hyperplasia, ADH). Wykrycie samego ADH zmusza więc również do rozważenia resekcji chirurgicznej, gdyż w pobliżu mogą znajdować się niewykryte do tej pory ogniska rakaTaghian 2010, s.21-25.
Przebieg naturalny. Ryzyko inwazyjnego raka piersi thumb|275px|Rozrost nowotworowy wewnątrz przewodu mlecznego Wykrycie raka nieinwazyjnego przewodowego sutka niesie za sobą istotne implikacje kliniczne. Wynikają one z faktu, iż osoby z rozpoznanym DCIS są w większym stopniu narażone na rozwój inwazyjnego raka piersi – choroby stanowiącej realne zagrożenie dla życia kobiety.
Wiedza o potencjalnych następstwach raka nieinwazyjnego pochodzi z wyników stosunkowo niewielkich badań obserwacyjnych przeprowadzonych na przestrzeni ostatnich 50 latRosen PP, Braun DW Jr, Kinne DE. The clinical significance of preinvasive breast carcinoma. Cancer. 1980;46(4 suppl):919–925Page DL, Dupont WD, Rogers LW, et al. Intraductal carcinoma of the breast: follow up after biopsy only. Cancer.1982;49:751–758.Eusebi V, Feudale E, Foschini MP, et al. Long term follow up of in situ carcinoma of the breast. Semin Diagn Pathol. 1994;11: 223–235.Collins LC, Tamimi RM, Baer HJ, et. al. Outcome of patients with ductal carcinoma in situ untreated after diagnostic biopsy: results from the Nurses’ Health Study. Cancer. 2005;103:1778–1784Sanders ME, Schuyler PA, Dupont WD, The natural history of low-grade ductal carcinoma in situ of the breast in women treated by biopsy only revealed over 30 years of longitudinal follow-up. Cancer. 2005;103:2481–2484. Trudność w pozyskaniu wiarygodniejszych informacji wynika z faktu, że umyślne pozostawienie bez leczenia pacjentów, u których podejrzewa się możliwość wystąpienia poważnej choroby, byłoby sprzeczne z zasadami etyki lekarskiej. Obiektem studiów mogły być więc jedynie pacjentki, które w przeszłości otrzymały fałszywie negatywny wynik badania histopatologicznego (tzn. zmiany oceniono jako łagodne, chociaż w rzeczywistości zawierały ogniska raka). Z tego względu liczba dostępnych przypadków jest niewielka, a analiza ma charakter retrospektywny (np. w formie zagnieżdżonego badania kliniczno-kontrolnego). Niemniej jednak na ich podstawie wysunięto aktualnie obowiązującą tezę, że u 14–53% rozwinie się w ciągu następnych 30 lat życia rak piersi (ryzyko kilkunastokrotnie wyższe od wartości przeciętniej w populacji)Taghian 2010, s. 93.
Zależność przyczynowo-skutkową uprawdopodabnia zbieżność czynników ryzyka dla obydwu choróbKerlikowske K, Barclay J, Grady D, Comparison of risk factors for ductal carcinoma in situ and invasive breast cancer. J Natl Cancer Inst. 1997;89(1):76–82.. Stanowią je m.in. dodatni wywiad rodzinny, wcześniej leczony nowotwór piersi, bezdzietność, wczesny wiek pierwszej miesiączki, późny wiek zajścia w ciążę, późny wiek menopauzy, mutacje w genach BRCA1 i BRCA2 oraz stosowanie hormonalnej terapii zastępczejClaus EB, Stowe M, Carter D. Breast carcinoma in situ: risk factors and screening patterns. J Natl Cancer Inst. 2001;93(23): 1811–1817Gapstur SM, Morrow M, Sellers TA. Hormone replacement therapy and risk of breast cancer with a favorable histology: results of the Iowa Women's Health Study. JAMA 1999;281(22):2091.
Analizy laboratoryjne wskazują, że zarówno w raku inwazyjnym jak i śródprzewodowym występują identyczne rodzaje uszkodzeń komórek. Profil ekspresji genetycznej komórek nowotworowych przy przejściu do formy jawnie złośliwej nie ulega dalszym zmianom. Główna różnica między obydwoma stanami polega na całkowicie odmiennym sposobie interakcji z komórkami podścieliska (tzn. najbliższego otoczenia guza)Bombonati A, Sgroi DC The molecular pathology of breast cancer progression The Journal of Pathology Volume 223, Issue 2, pages 308–318, January 2011]. Problemem pozostaje identyfikacja takich czynników molekularnych (np. markerów nowotworowych), które w wiarygodny sposób pozwoliłyby przewidywać, które ze zmian mogą w przyszłości ulec zezłośliwieniu. Brak takiej możliwości pociąga za sobą konieczność interwencji chirurgicznej w każdym wykrytym przypadku.
Patologia