Simwastatyna, symwastatyna () – wielofunkcyjny organiczny związek chemiczny, pochodna naturalnej lowastatyny, prolek mający w swojej cząsteczce strukturę pierścienia laktonowego, który ulega hydrolizie do wspólnej z innymi statynami w formie aktywnej grupy farmakoforowej – łańcucha β-hydroksykwasu karboksylowego.

Stosowana jest jako lek zmniejszający stężenie lipidów, ma także dodatkowe działanie plejotropowe na układ krążenia poprzez wpływ na czynność śródbłonka, stabilizację blaszek miażdżycowych, hamowanie układu krzepnięcia, stymulację układu fibrynolizy, hamowanie reakcji zapalnych oraz działanie immunomodulacyjne.

Działa przez hamowanie enzymu reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylokoenzymu A (HMG-CoA).

Znajduje zastosowanie w leczeniu hiperlipidemii, zarówno w monoterapii, jak i leczeniu skojarzonym. Zmniejsza liczbę incydentów wieńcowych, zgonów spowodowanych chorobą wieńcową, udarów mózgu i zabiegów rewaskularyzacyjnych. Jest dobrze tolerowana, a jej najpoważniejszym działaniem niepożądanym jest rabdomioliza.

Występowanie Półsyntetyczna simwastatyna, zaliczana do statyn naturalnych, oryginalnie była syntetyzowana w wielostopniowym procesie syntezy chemicznej z lowastatyny, lecz może być produkowana przez szczep Escherichia coli z nadekspresją acylotransferazy lovD w obecności tioestru zdolnego do przenikania przez błonę komórkową.

Historia

+ Historia statyn W 1959 w Instytucie Molekularnej Biologii Komórki i Genetyki Maxa Plancka odkryto enzym reduktazę HMG-CoA pełniący kluczową rolę w szlaku metabolicznym syntezy cholesterolu. W latach 60. XX wieku ustalono, iż wątroba nawet przy diecie bezcholesterolowej jest w stanie zwiększyć swoją zdolność do syntezy cholesterolu w stopniu wystarczającym na pokrycie potrzeb całego organizmu. W 1973 roku zespół Akira Endō po przebadaniu ponad 6 tys. szczepów bakteryjnych wykazał, że substancja ML-236B (mewastatyna) wydzielana przez Penicillium citrinum ma właściwości obniżania poziomu cholesterolu oraz lipoproteiny niskiej gęstości (LDL) w surowicy zwierząt laboratoryjnych i ludzi, jednakże badania na zwierzętach wykazały jej potencjalną toksyczność. W 1978 zespół Alfreda Albertsa wyizolował z produktów fermentacji Aspergillus terreus nowy związek o zbliżonej budowie, lowastatynę. Podczas badań nad lowastatyną równolegle prowadzono badania nad jej syntetyczną pochodną MK-733, którą pod nazwą simwastatyna opatentowała firma Merck & Co. Simwastatyna została dopuszczona w 1991 przez FDA do stosowania klinicznego.

Badania kliniczne Największe badania kliniczne z zastosowaniem simwastatyny: Akronimbadania Nazwabadania Czasobserwacji Wskazania Miejscepublikacji Liczbaprzebadanychpacjentów Wyniki badania 4S ScandinavianSimvastatinSurvival Study 5 lat udokumentowana choroba wieńcowa podwyższone stężenie cholesterolu Lancet 4444 30% redukcja śmiertelności ogólnej 42% redukcja ryzyka zgonu z powodu zawału mięśnia sercowego CIS The multicenterCoronaryIntervention Study 2 lata mężczyźni 30-55 udokumentowana choroba wielonaczyniowa tętnic wieńcowych podwyższone stężenie cholesteroluEuropean Heart Journal 254 wolniejsza progresja zmian wieńcowych (34,6% versus 53,5%) nie wykazano redukcji liczby istotnych incydentów sercowych ASAP The effects ofAtorvastatin versus Simvastatinon Atherosclerosis Study 2 lata hipercholesterolemia rodzinnaLancet 325 istotnie mniejsza progresja zmian w tętnicach szyjnych przy leczenie atorwastastatyną 80 mg/dobę HPS Heart ProtectionStudy ofcholesterolloweringwith Simvastatin 5 lat prawidłowe stężenie cholesterolu wysokie ryzyko choroby wieńcowej przebyty zawał mięśnia sercowego Lancet 20 536 13% redukcja śmiertelności ogólnej 18% redukcja śmiertelności z powodu choroby wieńcowej 24% redukcja ryzyka względnego incydentów sercowo-naczyniowych 37% redukcja ryzyka zawału mięśnia sercowego 25% redukcja ryzyka udaru mózgu 24% redukcja ryzyka liczby zabiegów rewaskularyzacyjnych SCAT The Simvastatin/EnalaprilCoronaryAtherosclerosisTrial2 lata udokumentowana choroba wielonaczyniowa tętnic wieńcowych podwyższone stężenie cholesteroluCirculation 460 redukcja śmiertelności z powodu incydentów sercowo-naczyniowych redukcja ryzyka liczby zabiegów rewaskularyzacyjnych A to Z The Simvastatin/EnalaprilCoronaryAtherosclerosisTrial2 lata ostry zespół wieńcowyJAMA 4497 25% redukcja śmiertelności z powodu incydentów sercowo-naczyniowych 28% redukcja występowania zastoinowej niewydolności serca IDEAL High-DoseAtorvastatinvsUsual-DoseSimvastatinfor Secondary PreventionAfter Myocardial Infarction5 lat przebyty zawał mięśnia sercowegoJAMA 8888 nie wykazano różnic w redukcji śmiertelności ogólnej nie wykazano różnic w redukcji śmiertelności z powodu incydentów sercowo-naczyniowych

Budowa thumb|center|Schematyczna struktura statyn Podstawą struktury simwastatyny jest częściowo uwodorowany naftalen, z grupą hydroksylową estryfikowaną resztą kwasu 2,2–dwumetylomasłowego w położeniu 1, grupą metylową w położeniu 7 oraz grupą farmakoforową – sześcioczłonowym pierścieniem laktonowym z grupą hydroksylową w położeniu 4 (w postaci czynnej simwastatyny jest zhydrolizowany do β-hydroksykwasu karboksylowego).

Budowa cząsteczki wszystkich statyn nie tylko wykazuje podobieństwo do cząsteczki 3–hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A, lecz także wykazuje tysiąc razy większe powinowactwo do reduktazy 3–hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), z którą wiążą się odwracalnie i kompetycyjnie.

Otrzymywanie Simwastatynę można otrzymać poprzez wprowadzenie dodatkowej grupy metylowej do dostępnej ze źródeł naturalnych lowastatyny. W tym celu opracowano i opatentowano szereg metod syntetycznych, które wykorzystują dwie ogólne strategie chemiczne. W pierwszej zabezpiecza się układ hydroksylaktonowy lowastatyny, a następnie przeprowadza się metylowanie pozycji C2' łańcucha bocznego za pomocą jodku metylu. Syntezę kończy usunięcie grupy blokującej i odtworzenie układu laktonowego (szczegółowy opis poniżej).

W drugim podejściu lowastatyna jest hydrolizowana do monakoliny J zawierającej trzy grupy hydroksylowe. Po zabezpieczeniu dwóch z nich, znajdujących się w łańcuchu bocznym, poprzez selektywne sililowanie, przeprowadzana jest estryfikacja trzeciej, znajdującej się w układzie zredukowanego 1-naftolu, za pomocą chlorku 2,2-dimetylobutyrylu (CH3CH2CMe2COCl). Ostatnim etapem jest usunięcie sililowej grupy zabezpieczającej.

W nowszym, wydajniejszym wariancie tej metody do estryfikacji wykorzystuje się acylotransferazę uzyskaną ze zmutowanego szczepu E. coli, dzięki czemu unika się konieczności blokowania i odblokowywania grup funkcyjnych. Dodatkowym ułatwieniem jest fakt, że sól amonowa monakoliny J jest rozpuszczalna w wodzie, a produkt estryfikacji nie, dzięki czemu wypada on ze środowiska reakcji w postaci ciała stałego. Wydajność procesu estryfikacji monakoliny J wynosi ponad 97%.

Synteza poprzez metylowanie lowastatyny Znanych jest szereg wariantów syntezy simwastatyny poprzez metylowanie pozycji 2' lowastatyny. Jednym z nich jest trójetapowy proces opracowany latach 90. w firmie Brantford Chemicals Inc. Przykładowa procedura rozpoczyna się od zablokowania układu hydroksylaktonowego za pomocą kwasu fenyloboronowego, PhB(OH)2, by rozbił pierścień laktonowy i utworzył nowy sześcioczłonowy ester cykliczny. Reakcję prowadzono w ochronnej atmosferze azotu w zawiesinie w toluenie ogrzewanym do wrzenia (100–105 °C) przez ok. 1 h, usuwając powstającą wodę. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyciu heksanem uzyskiwano produkt o czystości >99% z umiarkowaną wydajnością (37%): thumb|center|Otrzymywanie fenyloboranu lowastatyny W drugim etapie uzyskany fenyloboran lowastatyny poddawano reakcji z solą litową pirolidyny (czas reakcji: 4 h w ok. −50 °C) i jodkiem metylu (13 h w ok. −20 °C), stosując THF jako rozpuszczalnik. Następnie mieszaninę zakwaszano rozcieńczonym kwasem solnym i przerabiano, stosując ekstrakcję fazami wodnymi, co pozwalało uzyskać produkt – fenyloboran simwastatyny – o czystości >95% z bardzo dobrą wydajnością >98%. Dodatkowa krystalizacja w acetonitrylu podwyższyła czystość do >99% (wydajność 87%): thumb|center|Metylowanie pozycji 2' fenyloboranu lowastatyny W ostatnim etapie procedury ochronna grupa fenyloboranowa została usunięta za pomocą propano-1,3-diolu, oddestylowując produkty uboczne w 105–107 °C/0,2 mmHg przez 1 h. Produkt przerabiano w układzie toluen-woda, fazę organiczną osuszano, zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną simwastatynę oczyszczano, przemywając heptanem. Wydajność 88%: thumb|center|Odblokowanie simwastatyny

Mechanizm działania thumb|center|Kaskada biosyntezy donorów grup prenylowych i cholesterolu. Statyny hamują syntezę mewalonianu z HMG-CoA Proces syntezy cholesterolu przebiega w wielu etapach. Pierwszy z nich to biosynteza mewalonianu. Na początku dzięki tiolazie i syntazie HMG-CoA z reszt acetylowych przenoszonych przez koenzym A powstaje 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzym A (HMG-CoA). Związek ten jest substratem reduktazy HMG-CoA, która, wykorzystując zredukowaną postać fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADPH+H+), redukuje go do mewalonianu (stanowiącego substrat kolejnego etapu syntezy cholesterolu). Aktywność tego enzymu hamują w warunkach naturalnych kwasy żółciowe, cholesterol i sam mewalonian. Jest to kluczowy w tym procesie enzym, którego aktywność ogranicza szybkość biosyntezy cholesterolu.

thumb|center|Reakcja katalizowana przez reduktazę HMG-CoA

Mechanizm działania statyn opiera się właśnie na specyficznym, kompetytywnym i odwracalnym hamowaniu reduktazy HMG-CoA, co następuje natychmiast po wniknięciu do komórki wątrobowej. Blokowanie syntezy cholesterolu powoduje spadek jego stężenia. Cholesterol uczestniczy w regulacji ekspresji wielu genów poprzez łączenie się z białkami wiążącymi sterolowe elementy regulacyjne, SREBP. Skutkiem tego jest nasilenie transkrypcji genu kodującego receptor dla lipoprotein niskiej gęstości (LDL), wzrost liczby receptorów kodowanych przez ten gen na powierzchni błony komórkowej i zwiększenie wychwytu z krwi lipoprotein niskiej oraz pośredniej gęstości. Biologicznym efektem tego mechanizmu, pod postacią zmian w lipidogramie, jest rozpoczęcie działania statyn po dwóch tygodniach, natomiast pełny efekt występuje po sześciu tygodniach od pierwszej dawki.

Właściwości Właściwości fizyczne Simwastatyna jest niehigroskopijnym proszkiem słabo rozpuszczalnym w wodzie (0,03 mg/ml), natomiast dobrze rozpuszczalnym w metanolu, etanolu oraz chloroformie.

Właściwości chemiczne Podczas ekspozycji na promieniowanie słoneczne (lub naświetlaniu światłem sztucznym o zbliżonej charakterystyce) nie zostały wykryte produkty ewentualnej fotodegradacji (podobnie odporna okazała się (lowastatyna), jednak zachodzi odwracalna hydroliza pierścienia laktonowego. Nie jest natomiast odporna na naświetlanie twardszym ultrafioletem o λ = 254 nm, pod wpływem którego ulega stopniowej degradacji (ok. 10%/h). W wodzie nawet bez naświetlania i w warunkach obojętnych ulega powolnej hydrolizie, której szybkość znacząco wzrasta w środowisku zasadowym.

Rodnik hydroksylowy, HO• (generowany w wodzie poprzez naświetlanie światłem UV w obecności TiO2 jako katalizatora), powoduje dość szybką degradację simwastatyny.

Badania nad degradacją statyn prowadzone były w kontekście ich eliminacji ze ścieków komunalnych i przemysłowych, w których mogą stanowić poważne źródło zanieczyszczenia środowiska z powodu ich masowej produkcji i stosowania.

Farmakokinetyka