thumb|Schemat acetylacji/deacetylacji histonu
Acetylacja i deacetylacja histonów – modyfikacja potranslacyjna histonów, w której reszty lizyny na końcu N wystające z rdzenia nukleosomu zostają acetylowane lub deacetylowane. Stanowi epigenetyczny mechanizm kontroli ekspresji genów.
Ludzki genom zawarty jest w chromatynie, stanowiącej złożony kompleks makromolekularny o dynamicznej strukturze zbudowany z DNA, histonów i białek niehistonowych. Upakowanie chromatyny ściśle reguluje proces transkrypcji, a przez to ekspresję genów. Na jej upakowanie ma wpływ acetylacja histonów w nukleosomie. Acetylacja histonów związana jest z rozluźnieniem chromatyny (tworzeniem euchromatyny) i zwiększeniem poziomu ekspresji genów, podczas gdy antagonistyczna deacetylacja histonów powoduje ściślejsze upakowanie chromatyny (tworzenie heterochromatyny) i hamowanie transkrypcji. Równowaga między tymi stanami osiągana jest przez działanie acetylotransferaz histonowych (HATs) i deacetylaz histonowych (HDACs). Poza tym wpływają na nią inhibitory deacetylazy histonowej (HDACis), które hamują działanie HDACs, zapobiegając deacetylacji.
Acetylotransferazy histonowe i deacetylazy histonowe katalizują reakcje odpowiednio dodawania i usuwania grup acetylowych do grup ε-aminowych lizyny. Deacetylacja histonów zwiększa dodatni ładunek przez protonację grupy ε-aminowej, co prowadzi do silniejszego oddziaływania elektrostatycznego między histonami a ujemnie naładowanym DNA. W rezultacie chromatyna jest bardziej skondensowana i transkrypcja zahamowana. Acetylaza histonowa przenosi grupę acetylową z acetylo-CoA na grupę ε-aminową reszty lizyny, neutralizuje jej dodatni ładunek i zwiększa hydrofobowość, co rozluźnia strukturę chromatyny i ułatwia dostęp maszynerii transkrypcyjnej do DNA. Przyłączanie czynników transkrypcyjnych i kompleksów remodelujących chromatynę typowo odbywa się dzięki bromodomenie rozpoznającej acetylowane reszty lizyny.
Ponadto mechanizmy acetylacji/deacetylacji występują również u wielu niehistonowych białek jak czynniki transkrypcyjne, wpływając na ekspresję genów i inne procesy komórkowe.
Podział enzymów związanych z acetylacją/deacetylacją histonów Acetylotransferazy histonowe można podzielić na pięć rodzin: rodzina GNAT (np. Gcn5, PCAF) rodzina MYST rodzina p300/CBP ogólne czynniki transkrypcyjne koaktywatory receptorów jądrowych.
Znanych jest osiemnaście deacetylaz histonowych występujących u ludzi: + Klasy ludzkich deacetylaz histonowych Klasa Deacetylazy histonowe Charakterystyka I HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8 Duża homologia z drożdżowym RPD3 IIa HDAC4, HDAC5, HDAC7, HDAC9 Duża homologia z drożdżowym HDA1, jedno miejsce aktywne IIb HDAC6, HDAC10 Duża homologia z drożdżowym HDA1, dwa miejsca aktywne III(sirtuiny) SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6, SIRT7 Duża homologia z drożdżowym SIR2, zależne od NAD+ IV HDAC11 Cechy zarówno klasy I, jak i II
Inhibitory deacetylazy histonowej można podzielić na cztery strukturalne klasy: krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (np. maślan sodu, fenylomaślan, VPA) kwasy hydroksamowe (np. TSA, SAHA) epoksyketony (np. trapoksyna) benzamidy (np. MS-275).
Rola acetylacji i deacetylacji histonów w etiologii chorób Badania na modelach zwierzęcych i ludzkich wskazują, że takie modyfikacje histonów, zwłaszcza te powodujące hipoacetylację (niski poziom acetylacji) biorą udział w powstawaniu wielu zaburzeń i chorób, m.in. chorób neurodegeneracyjnych (np. choroba Alzheimera, Parkinsona, Huntingtona), depresji, schizofrenii, a także nowotworów i endometriozy. Z tego względu inhibitory deacetylaz histonowych (HDACis) mogą potencjalnie być stosowane w ich leczeniu.
Zaburzenia równowagi między acetylacja a deacetylacją histonów może powodować niewłaściwy poziom ekspresji genów regulujących kluczowe funkcje komórki jak proliferacja, regulacja cyklu komórkowego i apoptoza, a przez to przyczyniać się do powstawania nowotworów. HDACis mogą być użyteczne w ich leczeniu poprzez: regulację czynników związanych z proliferacją komórek (np. p21) zatrzymanie cyklu komórkowego przez regulację cyklin indukcję apoptozy przez regulację czynników apoptotycznych, np. kaspaz hamowanie angiogenezy poprzez hamowanie aktywności VEGF.
Traktowanie normalnych komórek i komórek nowotworowych inhibitorami deacetylazy histonowej powoduje podobne poziomy nagromadzenia acetylowanych histonów, jednak komórki nowotworowe zdają się być bardziej wrażliwe na efekt hamowania wzrostu i wywoływania apoptozy w porównaniu z normalnymi komórkami.
Deacetylazy histonowe jako leki Do tej pory cztery inhibitory deacetylazy histonowej zostały zatwierdzone przez amerykańską Agencję Żywności i Leków: vorinostat (SAHA) – do leczenia chłoniaka skórnego T-komórkowego romidepsyna – do leczenia chłoniaka skórnego T-komórkowego i chłoniaka z obwodowych limfocytów T belinostat – do leczenia chłoniaka z obwodowych limfocytów T panobinostat – do leczenia szpiczaka mnogiego.
Poza tym chidamid został zatwierdzony w Chinach do leczenia chłoniaka z obwodowych limfocytów T.
Przypisy
Kategoria:Epigenetyka