Claudia Sheinbaum zrezygnowała ze stanowiska w maju 2006 roku, aby dołączyć do zespołu kampanii Andrésa Manuela Lópeza Obradora jako jego rzeczniczka w w 2006 roku. Po porażce z kandydatem Partii Akcji Narodowej (PAN) Felipe Calderónem różnicą 0,48 p.p. López Obrador podważył uczciwość wyborów, wezwał do marszów protestacyjnych oraz powołał tzw. prawowity rząd, w którym Sheinbaum objęła stanowisko szefowej Sekretariatu Obrony Dziedzictwa Narodowego. W kwietniu 2008 roku, pełniąc tę funkcję, wraz z innymi liderkami koordynowała działania Ruchu Obrony Sektora Naftowego. W ramach tego ruchu utworzono brygady kobiet, zwane , nawiązujące do uczestniczek rewolucji meksykańskiej, które prowadziły intensywne, pokojowe mobilizacje obywatelskie przed Senatem Republiki. Protestowały one przeciwko zbyt krótkiemu czasowi przeznaczonemu na debatę i uchwalenie ustawy dotyczącej reformy energetycznej oraz przeciwko rzekomej próbie prywatyzacji spółki Pemex.
W 2011 roku brała udział w założeniu Partii Odrodzenia Narodowego (Morena) jako stowarzyszenia obywatelskiego.