W IV i V wieku znaczna część ludności Górskiego Karabachu została chrześcijanami wskutek działań Apostolskiego Kościoła Ormiańskiego. Spowodowało to stopniową asymilację autochtonicznej ludności z narodem ormiańskim. Na początku VIII wieku Arabowie podbili Persję i wszystkie jej posiadłości, w tym także Albanię Kaukaską, przez co na tereny Karabachu przeniknął islam. Od początku IX do połowy XIV wieku Górski Karabach wchodził w skład ormiańskiego Księstwa Chaczen.

Na początku XVI wieku obszar Księstwa Chaczen został zdobyty przez Persję Safawidów, a następnie podzielony na pięć częściowo niezależnych księstw zwanych malikatami. W 1724 roku na mocy traktatu z Konstantynopola dużą część obszaru Persji podzieliły między siebie Imperium Rosyjskie i Imperium Osmańskie, a obszar Górskiego Karabachu wraz z innymi kaukaskimi prowincjami znalazł się w posiadaniu tego drugiego państwa. Dwanaście lat później Górski Karabach został podbity przez perskiego władcę Nadira Szaha Afszara przy wsparciu ormiańskich melikdomów. Po śmierci Afszara, w 1747 roku lokalny wódz turecki Panah Ali-han przejął kontrolę nad regionem i trzy lata później założył na jego terenie Chanat Karabachski, formalnie podległy Persji.