W 1910 Langford stoczył pamiętny pojedynek z championem wagi średniej Stanleyem Ketchelem. Choć była to zaledwie 6-rundowa walka no-decision dostarczyła widowni niesamowitych emocji, jako że obaj znani byli z atomowego uderzenia. Planowano ich rewanżowe spotkanie na maratońskim dystansie 45 rund, ale plany te pokrzyżowała tragiczna śmierć Ketchela.
W 1914, w miarę jak Johnson zaczął schodzić z ringu i wyjechał do Europy, Langford stał się pierwszoplanową postacią wagi ciężkiej, rozgrywając pojedynki o tzw. czarnoskóry championat wagi ciężkiej. Rozpoczął też wielką serię (łącznie 17) pojedynków z kolejnym murzyńskim pięściarzem, Harrym Willsem. Wills miał wspaniałe warunki fizyczne, z racji których nazywany był Czarną Panterą. Mimo różnicy wzrostu i wagi Langford początkowo udzielał rywalowi twardych lekcji boksu, kilkakrotnie go pokonując, w tym przez nokaut w 1914 i 1916 roku. Potem jednak Wills odkuł się. Za zmierzch kariery Sama uznaje się ich walkę w 1920, kiedy w wieku 37 lat został fatalnie zdemolowany, już w 1. rundzie 4-krotnie będąc na deskach. Obniżająca się forma sportowa nie wynikała jednak u Langforda z upadku sił fizycznych, ale była efektem postępującej ślepoty. Gdy wykryto u niego kataraktę, tak długo odwlekał operację, że nastąpiły przerzuty z jednego oka na drugie.