W 1972 rozpoczął współpracę z Marguerite Duras i w kolejnych latach zagrał w reżyserowanych przez nią filmach: (1973), Kobieta Gangesu (La femme du Gange, 1974), Baxter, Vera Baxter (1977) i Ciężarówka (Le camion, 1977). thumb|Depardieu na planie filmu Wiek XX z 1976 Podczas jednego z występów w spektaklu Jeana Chateneta Galapagos w Théâtre de la Madeleine w Paryżu został dostrzeżony przez Bertranda Bliera, który obsadził go w roli Jeana-Claude’a, żyjącego z nieczystych źródeł dochodu, który terroryzuje mieszkańców blokowiska, w komedii kryminalnej Bertranda Bliera Jaja (Les Valseuses, 1974), dzięki której zdobył przychylność krytyków i popularność wśród widzów. Następnie wystąpił w filmach zaliczanych do klasyki francuskiego kina: Stavisky (1974) Alaina Resnais’go i Vincent, François, Paul i inni (Vincent, François, Paul et les autres, 1974) Claude’a Sauteta. Bernardo Bertolucci zatrudnił go do historycznego dramatu Wiek XX (Novecento, 1976) z Robertem De Niro. W 1977 po jednym z występów w sztuce Petera Handkego Die Unvernünftigen sterben aus w Lyonie wdał się w bójkę w lokalnym barze i został dotkliwie pogryziony przez psa swojego przeciwnika. Niedługo po tym zdarzeniu zaczął psychoanalizę. W drugiej połowie lat 70.