W 1531 Nuño Beltrán de Guzmán zakłada miasto San Miguel de Culiacán w obecnym sąsiednim stanie Sinaloa. To właśnie Sinaloa była miejscem, z którego koloniści rozpoczęli poszukiwania cennych kruszców oraz zaczęli handlować niewolnikami. W 1533 Diego Guzmán jako pierwszy z Hiszpanów pojawia się na obszarze obecnego stanu Sonora. Po napotkaniu oporu ze strony indiańskich plemion przy rzece Yaquí postanawia opuścić ten niegościnny teren.
W 1536 Álvar Núñez Cabeza de Vaca i trzech innych ocalałych z ekspedycji Pánfilo de Narváeza przeszło przez Sonorę w poszukiwaniu osiedli hiszpańskich. De Vaca w swoich wspomnieniach odnotował, że podczas swojej wędrówki natknął się na dwa duże miasta Indian – Cíbolę i Quivirę. Później wysłano kilka wypraw w celu ich odnalezienia, ale zakończyły się one niepowodzeniem. Ze względu na niewielką liczbę osadników Sonora zawsze miała peryferyjny charakter w stosunku do reszty Nowej Hiszpanii. W 1586 wybudowane zostaje więzienie. Ciągłe próby całkowitego podboju regionu doprowadzają w XVII w. do znacznego zmniejszenia się populacji Indian. Dzięki jezuitom udaje się schrystianizować ocalałych Indian i nakłonić ich do osiadłego trybu życia. Jezuici tworzą kilka osiedli, w których uczą Indian uprawy roli oraz pracy w kopalniach.