Na początku XVII w. powstają misje franciszkańskie, z których podejmowane są akcje ewangelizacji Indian, prowadzących osiadły tryb życia. Z biegiem czasu rozwija się tu pasterstwo i hodowla bydła na rozległych pastwiskach. Zagarnianie ziemi przez osadników powoduje wypieranie Indian w bardziej niedostępne rejony. Co pewien czas ich niezadowolenie przyjmuje formę otwartych zrywów przeciwko Hiszpanom. Obecność Francuzów w Luizjanie wymogła na wicekrólu Nowej Hiszpanii podjęcie akcji zasiedlania północnej części Tamaulipas w celu zapobieżenia ewentualnemu zajęciu tych terenów przez Francję. Jednakże przez cały czas region pozostaje rzadko zaludniony mimo zachęty rządu centralnego, co przyczynia się w dużym stopniu do spowolnienia rozwoju gospodarczego.

Pierwsze przejawy ruchu niepodległościowego w Tamaulipas (1810) zostają szybko opanowane przez rojalistów. W 1821 r. Tamaulipas staje się częścią niepodległego Meksyku, a w 1824 uzyskuje status stanu. W roku 1836 miejscowe oddziały wzięły udział w walce z amerykańskimi kolonistami z Teksasu, którzy dążyli do oderwania się od Meksyku. Po wojnie amerykańsko-meksykańskiej (1846–1848) stan utracił całe swoje terytorium położone na północ od Rio Grande. Cały ten okres charakteryzował się dużą niestabilnością polityczną, co było wynikiem ciągłych walk o władzę.