Wiosną 1575 roku po przybyciu dworu królewskiego z Lyonu poznał, siostrę króla Małgorzatę i został jej kochankiem. Król i jego faworyt du Gast oskarżyli Małgorzatę przed mężem, a gdy to nie przyniosło rezultatu, próbowali oskarżyć ją przed matką, Katarzyną Medycejską o romans z de Bussy’m, ale królowa-matka zignorowała tę intrygę. Wobec niepowodzenia tych planów du Gast zastawił pułapkę na Bussy’ego powracającego nocą do swej kwatery w towarzystwie kilkunastu kompanów. Kilkukrotnie większy oddział otoczył powracających i wypalił do nich z arkebuzów. Zginął tylko jeden z towarzyszy Bussy’ego, noszący, jak i sam Bussy, zranione ramię na temblaku z szala. Samemu de Bussy’emu nic się nie stało, choć początkowo rozeszła się pogłoska, że zginął.
15 września 1575 roku strzeżonemu pilnie Franciszkowi udało się zbiec z Luwru w przebraniu kobiecym. Pod Paryżem czekał na niego Bussy na czele pięćdziesięciu zbrojnych. W następnych miesiącach książę stanął na czele opozycji hugenockiej, co w maju następnego roku doprowadziło do zawarcia Pokoju księcia pana, w wyniku którego w zamian za porzucenie swych stronników Franciszek został ogłoszony księciem Andegawenii.