W 1564 roku arcybiskup Jerónimo de Loayza zlecił Alonsowi Beltránowi wykonanie projektu przebudowy świątyni, z zaleceniem, że ma się on wzorować na katedrze w Sewilli. Prace wprawdzie zostały rozpoczęte w 1572 roku, ale szybko je przerwano ze względu na ich wysokie koszty. Przebudowa została wznowiona dopiero w 1598 roku po modyfikacji planów przez Francisco Becerra, który ograniczył się do trzech naw z dwiema kaplicami bocznymi. Pierwsza część nowej katedry została zainaugurowana przez arcybiskupa Turybiusza de Mogrovejo 2 lutego 1604 roku, natomiast pierwsza msza w ukończonej katedrze była sprawowana 15 sierpnia 1622 roku, a świątynia została konsekrowana przez arcybiskupa Gonzalo López de Ocampo dopiero 19 października 1625 roku.
W 1626 roku Juan Martínez de Arona i Pedro de Noguera zaprojektowali główny portal, z kolei w 1732 roku dodano dwa dodatkowe portale. Trzęsienie ziemi 28 października 1746 roku poważnie uszkodziło budowlę.