W XIII wieku nastąpiła silna ekspansja Brandenburczyków na zachodnie granice Wielkopolski. Zajęli oni ziemię lubuską oraz kasztelanię santocką. Jednocześnie zajęli tereny na pograniczu Wielkopolski i Pomorza Zachodniego. W wyniku tych działań powstała Nowa Marchia. Silna polityka kolonizacyjna powiązana z tworzeniem nowych miast (np. Landsberg) i osad wiejskich, doprowadziła z czasem do całkowitej germanizacji zajętych terenów.
Pod koniec XIII wieku książęta wielkopolscy podejmowali próby zjednoczenia pod swoim przywództwem księstw polskich i odrodzenia Królestwa Polskiego, czego zwieńczeniem była koronacja na króla Polski Przemysła II. Po jego zamordowaniu przez Brandenburczyków Wielkopolska została podzielona wzdłuż rzeki Obry pomiędzy księcia śląskiego Henryka III Głogowczyka i księcia kujawskiego Władysława Łokietka, którego część została niedługo później opanowana przez czeskiego króla Wacława II, a po jego śmierci przez Henryka Głogowczyka i jego synów.
W 1474 roku południowa Wielkopolska została najechana przez księcia żagańskiego Jana II Szalonego. mały|250px|Województwo poznańskie w granicach Rzeczypospolitej Obojga Narodów.|lewo
Dzieje nowożytne mały|250px|Włodzimierz Tetmajer, alegoria Polski umarłej, 1909, katedra św.