Liber Pontificalis wspomina, że papież Sergiusz I upiększył ten kościół, a za pontyfikatu Hadriana I w latach 772–795 przeprowadzono jego remont.
Całkowita przebudowa kościoła miała miejsce za papieża Leona III (wcześniej uważano, że dokonano tylko jego renowacji, jednak badania archeologiczne dowodzą, że doszło do kompletnej przebudowy). W efekcie powstała bazylika w kształcie litery T z transeptem, apsydą, nawą główną o 12 kolumnach w arkadach oraz galerią dla kobiet nad arkadami. Koncha apsydy była ozdobiona mozaiką przedstawiającą papieża z Karolem Wielkim.
W XV wieku, za pontyfikatu Sykstusa IV, miała miejsce kolejna znaczna przebudowa, kościół został zmniejszony, rozebrano nawy boczne i zamurowano arkady. W 1587 roku papież Sykstus V przekazał kościół, wraz z sąsiadującym budynkiem, zakonowi cystersek. Kolejne przebudowy miały miejsce w latach 1593 i 1603, pracami kierował Carlo Maderno (obecny kształt świątyni jest efektem tej właśnie przebudowy).
W 1921 roku papież Benedykt XV zezwolił na zrobienie ze świątyni kościoła narodowego dla USA (co formalnie stało się w 1924 roku), opiekę duszpasterską przejęli pauliści. Konflikty pomiędzy zakonnicami a paulistami doprowadziły do tego, że w sierpniu 2017 roku kościół św.