W 1863 została zmuszona do opuszczenia szkoły po oskarżeniu o kradzież przyborów plastycznych. W tym samym roku przeprowadziła się do Bostonu, gdzie przez krótki okres lekcji rzeźbiarstwa udzielał jej Edward Brackett. Zasadniczo była jednak samoukiem. Karierę rozpoczęła w 1864, tworząc portrety medalionowe znanych abolicjonistów (m.in. Williama Lloyda Garrisona, Charlesa Sumnera i Wendella Phillipsa). W 1865 pieniądze zarobione na sprzedaży popiersi Johna Browna i pułkownika Roberta Goulda Shawa pozwoliły jej na sfinansowanie wyjazdu do Europy.
Po wizytach w Londynie, Paryżu i Florencji zdecydowała się osiąść w Rzymie. Zaznajomiła się tam z aktorką Charlotte Cushman, rzeźbiarką Harriet Hosmer i innymi osobami z tamtejszej społeczności amerykańskich artystów. Wbrew popularnemu wówczas zwyczajowi, wedle którego artyści wykonywali gipsowe modele rzeźb, a następnie zatrudniali lokalnych rzeźbiarzy w celu przekucia ich w marmurze, Lewis wykonywała całość tej pracy samodzielnie. Prawdopodobnie wynikało to ze względów finansowych, jak i obawy o możliwość zakwestionowania autorstwa jej dzieł.