Sławę przyniosły jej policyjne thrillery pisane pod pseudonimem Fred Vargas. Fred jest zdrobnieniem od jej imienia Frédérique, zaś nazwisko Vargas zaczerpnęła od postaci Marii Vargas, jaką grała Ava Gardner w filmie Bosonoga Contessa. Jej bliźniacza siostra Joëlle, która jest malarką, przybrała pseudonim Jo Vargas.
Pisanie książek kryminalnych stało się dla niej sposobem na połączenie zainteresowań i odprężeniem się od pracy akademickiej. Jej powieści rozgrywają się zwykle w Paryżu i przedstawiają przygody głównego inspektora Adamsberga i jego zespołu. Zainteresowanie autorki średniowieczem przejawia się w wielu jej powieściach, zwłaszcza za sprawą Marca Vandooslera, młodego specjalisty z tego okresu. Twórczość Vargas została doceniona przez Stowarzyszenie Pisarzy Literatury Kryminalnej, której jak pierwszemu autorowi przyznało aż czterokrotnie nagrodę za najlepszą powieść kryminalną przetłumaczoną na angielski: w 2006 roku (I wstali z martwych...), w 2007 (Po zapadnięciu nocy), w 2009 roku (Błękitne kręgi) i w 2013 (Dziki Hufiec).
W 2018 roku otrzymała Nagrodę Księcia Asturii, przyznawaną w Hiszpanii za wybitne osiągnięcia w dziedzinie nauk ścisłych, humanistycznych i spraw publicznych. Vargas jest siódmą kobietą na świecie, która otrzymała to prestiżowe wyróżnienie.