Obecny kościół Odbudowany został po rozbiórce w 1503 roku, prawdopodobnie według projektu Maura Codussiego, który jednak zmarł w roku następnym, co świadczyłoby o jego minimalnym zaangażowaniu w projekt. Jako projektant wymieniany jest czasami Giovanni Buora. Budowla została ukończona około 1512 roku, być może przez Jacopa Sansovina, który prawdopodobnie był projektantem fasady (jako jej projektant wymieniany jest też czasami Scarpagnino). Kościół został poświęcony 25 lipca 1540 roku przez Giovanniego Lucię Stafileę, biskupa diecezji szybenickiej.
Na mocy dekretu napoleońskiego z 5 czerwca 1805 roku (oraz kolejnych dekretów) w Królestwie Włoch zainicjowano proces kasat oraz przekształceń kościołów i klasztorów na terenie Wenecji, jak też zmianę granic parafii. Parafia Santa Maria Mater Domini została zniesiona, a jej teren został włączony do pobliskiej parafii San Eustachio (potocznie San Stae), a następnie do parafii San Cassiano, w ramach której kościół stał się kościołem filialnym. W 1952 roku powrócił pod jurysdykcję parafii San Eustachio jako kościół dekanalny, a od 1970 roku jest ponownie kościołem filialnym w parafii San Cassiano.