W XI wieku za pontyfikatu Jana XIX bazylika została poważnie uszkodzona przez pożar, odbudowa była na tyle rozległe, że po niej świątynię ponownie poświęcono za papieża Stefana IX.
Stara bazylika została wyburzona etapami między 1496 a 1503 rokiem w związku z budową Palazzo della Cancelleria. Nowy kościół, wbudowany w strukturę pałacu, powstał w latach 1485-1496, przeniesiono do niego ołtarze ze starej bazyliki. Być może architektem, który zaprojektował przebudowę był Donato Bramante. W latach 1638–1640 Giovanni Lorenzo Bernini przebudował prezbiterium, przekształcono wtedy apsydę z prostokątnej na półkolistą, powstała również konfesja.
Podczas okupacji francuskiej w 1798 roku armia francuska wykorzystywała kościół jako magazyn broni, freski ozdabiające ściany zostały bardo poważnie uszkodzone oraz skradziono sufit.