Ołtarz główny zaprojektował Carlo Fontana. Obrazy na ścianach apsydy wokół ołtarza są autorstwa Mattia Preti i przedstawiają męczeństwo św. Andrzeja Apostoła: Ukrzyżowanie św. Andrzeja, Śmierć św. Andrzeja, Pogrzeb św. Andrzeja. Koncha apsydy jest dekorowana malowidłami Domenichina: Jan Chrzciciel ogłasza Jezusa Barankiem Bożym, Powołanie Piotra i Andrzeja, Biczowanie św. Andrzeja, Św. Andrzej z krzyżem oraz Apoteoza św. Andrzeja. Po bokach okien apsydy umieszczono personifikacje cnót kardynalnych. Nad wejściami do kaplic po bokach apsydy znajdują się dwa freski, po prawej Papież Pius II otrzymujący głowę św. Andrzeja autorstwa Alessandro Taruffi, po lewej Św. Andrzej przed gubernatorem autorstwa Carlo Cignani. Stiukowe dekoracje z XVII wieku w apsydzie są autorstwa Allessandro Algardi.
Nad wejściami bocznymi znajdują się renesansowe grobowce papieży Piusa II i Piusa III, które wcześniej były w bazylice św. Piotra i zostały sprowadzone tutaj w 1614 roku. Czteropiętrowy pomnik Piusa II wykonany około 1470 roku jest przypisywany Paolo Taccone a także nieznanemu artyście inspirowanemu stylem Andrea Bregno. Dwie płaskorzeźby ukazują papieża otrzymującego głowę św.