W okresie II wojny światowej ambasadę Stanów Zjednoczonych wraz z 20 przedstawicielstwami innych państw ewakuowano do ówczesnego Kujbyszewa, gdzie w latach 1941-1943 zajmowała Dom Ratnerów z pocz. XX w. przy ul. Niekrasowskiej 62 (Некрасовская ул.). W tym okresie w Moskwie urzędowała jedynie placówka złożona z grupy urzędników z II sekretarzem na czele. Następnie ambasada powróciła z Kujbyszewa do Moskwy do dotychczas zajmowanego budynku przy ul. Mochowej 13. W 1953 ambasadzie przydzielono budynek mieszkalny z (arch. Jewgeni Stamo) z 1952 przy ul. Czajkowskiego 21-23 (ул. Чайковского), od 1994 nazywany Bulwarem Nowińskim (Новинский бульвар). Budynek ten był jednak zbyt mały dla potrzeb ambasady oraz nie zapewniał wystarczającego poziomu bezpieczeństwa. Dlatego cały czas trwały negocjacje w sprawie nowego miejsca dla amerykańskiej ambasady, które ułatwiał fakt poszukiwania przez rząd sowiecki nowego miejsca dla swojej ambasady w Waszyngtonie. Amerykanom ponownie proponowano przeniesienie ambasady na Wzgórza Leninowskie, jednak oferta ta została odrzucona z powodu zbyt dużej odległości tej lokalizacji od centrum Moskwy i budynków rządowych.