25 maja 2003 Néstor Kirchner powołał go na szefa jego gabinetu. Stanowisko to sprawował przez całą prezydenturę Nestora oraz jego żony Cristyny do 23 lipca 2008. Nowy system zmiennych podatków od eksportu produktów rolnych doprowadził do konfliktu rządu argentyńskiego w 2008 r. z sektorem rolnym, podczas którego Fernández działał jako główny negocjator rządu. Negocjacje zakończyły się jednak niepowodzeniem, i rozstrzygającym głosowaniu przeciwko ustawie w Senacie Fernández podał się do dymisji.
W maju 2019 został ogłoszony przez Cristię Fernandez de Kirchner kandydatem na urząd Prezydenta Argentyny w wyborach prezydenckich ten natomiast ogłosił ją jako kandydatkę na urząd wiceprezydenta Argentyny. Wyborach tych odnieśli zwycięstwo, wygrywając już w pierwszej turze ze swoim konkurentem Mauricio Macrim, który ubiegał się o reelekcję.
10 grudnia 2019 Alberto Fernández został zaprzysiężony na kolejnego prezydenta zaś Cristina de Kirchner na urząd wiceprezydenta Argentyny.