Po zniszczeniu Tenochtitlánu Tlaxcalanie towarzyszyli konkwistadorom w podboju innych części kraju i osiedlali się razem z nimi.
Po konkwiście Przez większość XVI w. Hiszpanie szanowali porozumienie zawarte przez Cortesa ze starszyzną tlaxcalańską. Dzięki temu Indianie z tego terenu nie musieli płacić podatków, nie zabierano im także ziemi. Później zaczęło się to zmieniać na niekorzyść dla Indian, którzy wzniecali powstania przeciwko Hiszpanom w odpowiedzi na coraz to nowe obciążenia i niesprawiedliwość. W XVIII w. los tutejszej ludności był podobny do tego, jaki przypadł w udziale Indianom w innych częściach Meksyku. Oznaczało to eksploatację na polach i w kopalniach. Oprócz tego Kościół Rzymskokatolicki rozpoczął akcję intensywnej ewangelizacji.
Niepodległość W czasie trwania walk o niepodległość (1810–1821) Tlaxcala pozostawała niepodzielnie w rękach rojalistów. Po uzyskaniu przez Meksyk niezależności od Hiszpanii w 1821 region został przyłączony do nowego państwa. W 1824 Tlaxcala uzyskała status stanu. Rozwój gospodarczy był hamowany przez brak stabilności politycznej i ciągłe walki o władzę pomiędzy stronnictwami liberałów i konserwatystów. Po ostatecznej wygranej liberałów i po objęciu urzędu prezydenta przez Benito Juareza w 1867 Tlaxcala staje się ośrodkiem handlowym i włókienniczym.