Początki kościoła nie są udokumentowane. Według tradycji został założony przez papieża Sylwestra I w IV wieku obok oratorium, które powstało z jednopokojowego mieszkania św. Pawła. Jednak po raz pierwszy w dokumentach kościół ten został wymieniony dopiero w 1186 roku. W średniowieczu kościół funkcjonował jako centrum małej parafii. Z czasem doszło do sytuacji, że w okolicy istniała zbyt duża ilość parafii w stosunku do liczby mieszkańców, w efekcie część z nich została zlikwidowana, łącznie z parafią przy tym kościele. Świątynia została przekazana wspólnocie augustianów bosych, którzy przed 1599 rokiem mieli tu klasztor. Ponieważ zakonnicy ci przenieśli się po pewnym czasie w inne miejsce, w 1619 roku kościół został przekazany sycylijskiej gałęzi franciszkańskiego Trzeciego Zakonu Regularnego, która natychmiast zbudowała duży klasztor i przystąpiła do odbudowy kościoła. Prace rozpoczęte w 1687 roku trwały do 1728 roku. W ich trakcie zburzono przylegający stary kościół San Cesario. Plany opracował Giovanni Battista Borgonzoni, zostały one jednak zrewidowane przez Giacomo Ciolli i uzupełnione przez Giuseppe Sardi, którego dziełem jest również fasada.