W 1920 roku bossowie Partii Republikańskiej zaproponowali Hardingowi kandydowanie w wyborach prezydenckich. Dzięki naciskom żony zgodził się wziąć udział w prawyborach, które przegrał. Konwencja republikanów odbyła się w dniach 8–12 czerwca w Chicago i początkowo było 18 kandydatów. Głównymi pretendentami byli Leonard Wood i Frank Orren Lowden. Ponieważ żaden z nich nie mógł uzyskać wymaganej większości, w dziesiątym głosowaniu kompromisowo obrano kandydatem Hardinga. Nominację wiceprezydencką uzyskał Calvin Coolidge. Harding praktycznie nie uczestniczył w kampanii, ograniczając się do odczytywania przemówień ze swojego domu. W głosowaniu powszechnym uzyskał ponad 16 milionów głosów, czyli o 7 milionów więcej od kandydata demokratów – Jamesa Coxa. W Kolegium Elektorów Harding uzyskał 404 głosy, a Cox – 127. Harding został zaprzysiężony 2 marca 1921 roku, przez prezesa Sądu Najwyższego Edwarda White’a.