Jako zastępca Szefa Sztabu Operacyjnego był odpowiedzialny za przygotowanie całej armii do nieuchronnego zaangażowania USA w II wojnę światową.
W 1940 r. Andrews przejął kontrolę nad Siłami Powietrznymi Kanału Panamskiego, a w 1941 r. został kierownikiem Dowództwa Obrony Karaibów, które podczas II wojny światowej pełniło niezwykle ważny obowiązek obrony południowych granic Stanów Zjednoczonych, w tym Kanału Panamskiego. W lutym 1942 r. Andrews był na Arubie i stał się przypadkowym świadkiem ataku niemieckiej łodzi podwodnej na tę wyspę. W tym samym roku wyjechał do Afryki Północnej, gdzie przez trzy miesiące dowodził wszystkimi siłami Stanów Zjednoczonych na Bliskim Wschodzie z bazy w Kairze.
Na konferencji w Casablance w styczniu 1943 r. gen. Andrews został mianowany dowódcą wszystkich sił Stanów Zjednoczonych na Europejskim Teatrze Działań Wojennych, zastępując gen. Dwighta Eisenhowera. W swoich wspomnieniach gen. Henry H. Arnold, dowódca Sił Powietrznych Armii Stanów Zjednoczonych podczas II wojny światowej, wyraził przekonanie, że Andrews, gdyby żył, otrzymałby dowództwo nad aliancką inwazją na Europę - stanowisko, które ostatecznie przypadło Eisenhowerowi. Gen.