Na początku 2015 roku został włączony do składu England Saxons, drugiej seniorskiej kadry Anglii. Z ławki rezerwowych pojawił się wówczas w spotkaniu z Ireland Wolfhounds. Kilka miesięcy później znalazł się w szerokim składzie treningowym pierwszej reprezentacji, jednak ostatecznie nie otrzymał od selekcjonera Stuarta Lancastera powołania na Puchar Świata w Rugby 2015. Po nieudanych mistrzostwach Lancastera zastąpił Eddie Jones, który już wraz z pierwszymi powołaniami postanowił dać szansę nowym zawodnikom. Jednym z nich był Itoje, który znalazł się w składzie na Puchar Sześciu Narodów 2016. Zadebiutował w meczu drugiej kolejki z Włochami, wchodząc na boisko z ławki rezerwowych. Pozostałe trzy spotkania rozpoczynał już w podstawowym składzie, zaś reprezentanci Anglii pokonując wszystkich pięciu rywali sięgnęli po Wielki Szlem. W czasie rozgrywek gracz Saracens imponował formą, tworząc z George’em Kruisem wyróżniającą się parę wspieraczy, zaś w ocenie części komentatorów w spotkaniu z Walią był najlepszym zawodnikiem na placu gry. Latem tego samego roku czynnie uczestniczył w wygranej 3:0 serii spotkań z reprezentacją Australii, podczas której wszystkie spotkania padły łupem Anglików.