Problemy osobiste 26 grudnia 1926 w Hawanie urodziła córkę o imieniu Santillana. W 1927 rodzina wróciła do Stanów Zjednoczonych i zamieszkała w Nowym Jorku. Zaledwie miesiąc przed pierwszymi urodzinami Santillana zmarła na błonicę. Trauma wywołana śmiercią córki wpłynęła na twórczość Alice. Często w jej obrazach pojawiały się tematy związane z macierzyństwem, stratą i lękiem, który przenikał jej prace przez następne lata. Niedługo po śmierci Santillany Neel ponownie zaszła w ciążę. 24 listopada 1928 w Nowym Jorku urodziła się jej druga córka Isabella Lillian (nazywana Isabetta). Obraz „Well Baby Clinic” był inspirowany jej narodzinami. Ponury portret matek z dziećmi w poradni prenatalnej bardziej przypomina szpital psychiatryczny niż żłobek.
Na wiosnę w 1930 Carlos oświadczył, że chce wyjechać za granicę, żeby poszukać miejsca do życia w Paryżu. Zamiast tego wrócił na Kubę razem z Isabettą. W tym czasie Neel wynajęła mieszkanie w Nowym Jorku i wyjechała, żeby pracować w pracowni swoich przyjaciół Ethel V Ashton i Rhondy Myers.
Po wyjeździe męża i córki Neel doznała załamania nerwowego. Została umieszczona w Philadelphia General Hospital, gdzie próbowała popełnić samobójstwo.