Po objęciu władzy w Rosji przez Pawła I, który tępił wolnomyślicielstwo i wprowadzał cenzurę, postanowił przedostać się za granicę. Z żoną przeszedł granicę pod Pskowem. Nad brzegiem Niemna został jednak schwytany i wraz z małżonką uwięziony, najpierw w Twierdzy Wileńskiej, a potem w Petersburgu. Nie mogąc znieść stresu, jego żona zmarła podczas porodu. Wasilij Karazin napisał wówczas list do cara, w którym wskazał na jego okrucieństwo. Pismo to wywarło wpływ na carze, który mianował go skarbnikiem i dyrektorem komisji lekarskiej oraz tłumaczem akademickim. W krótkim czasie napisał fundamentalną pracę Historia medycyny w Rosji oraz traktat historyczny i polityczny O przyczynach stopniowego spadku kursu walutowego (rubla) i środkach jego podniesienia.
Po objęciu władzy przez Aleksandra I przedstawił nowemu, liberalnie usposobionemu władcy, program reform administracji publicznej, gospodarki i kultury, napisał o potrzebie stopniowego zniesienia pańszczyzny, wprowadzenia własności prywatnej, poprawy warunków dla rozwoju rolnictwa, przemysłu, handlu zagranicznego i krajowego. Car udzielił mu wówczas rzadkiego przywileju pisania bezpośrednio do niego, z pominięciem biura. Otrzymał rangę doradcy akademickiego, a związek z carem nabrał charakteru przyjacielskiego.