Pierwsze małżeństwo i potomstwo Catherine w 1466 poślubiła księcia Buckingham, Henry’ego Stafforda. To małżeństwo spotęgowało gniew najbliższego doradcy Edwarda IV, Ryszarda Neville’a, który już od roku był skonfliktowany z królem z powodu nagłego awansu rodziny Woodville’ów. Hrabia planował, aby Henry Stafford poślubił jedną z jego córek. Sam Henry Stafford, już jako dorosły człowiek uważał, że małżeństwo z Catherine było dla niego mezaliansem.
Z tego związku urodziło się czworo dzieci: Edward Stafford (ok. 1478 – 17 maja 1521), stracony za zdradę z rozkazu Henryka VIII Tudora, jego syn poślubił córkę Margaret Plantagenet, Elizabeth Stafford (ok. 1479 – 11 maja 1532), dama dworu Elżbiety York, Henry Stafford (ok. 1480? – 6 kwietnia 1523) Anne Stafford (ok. 1483– 1544), żona Waltera Herberta.
Po śmierci Edwarda IV W kwietniu 1483 zmarł król Edward IV York. Na krótko królem został siostrzeniec Catherine, niespełna 13-letni Edward V, jednak do koronacji nie doszło. Tron objął Ryszard III na podstawie uznania potomstwa swego brata i Elżbiety Woodville za nieślubne, ponieważ wiele lat wcześniej Edward IV obiecał małżeństwo Eleonorze Butler.