W 1939 roku, dzięki wsparciu finansowemu teścia, Leo Castelli, wraz ze swoim przyjacielem, architektem i dekoratorem wnętrz René Drouinem, otworzył na Place Vendôme, galerię sztuki specjalizującą się w malarstwie surrealistycznym oraz sztuce użytkowej. Po wybuchu II wojny światowej małżeństwo Castelli musiało opuścić Europę i wyjechało do Nowego Jorku, w czym wspomagał je ojciec Ileany. Pozostawiona w rękach wspólnika galeria funkcjonowała jako Galerie René Drouin.
W Nowym Jorku Leo Castelli uczęszczał na zajęcia z historii na Columbia University, a następnie (w 1943 roku) został powołany do armii amerykańskiej. Początkowo odbywał szkolenie w artylerii, następnie został przeniesiony do wywiadu i przygotowywano go do działań we Francji. Po wyzwoleniu Francji został wysłany do Bukaresztu, gdzie pracował jako tłumacz w alianckiej komisji kontrolującej miasto. Służba wojskowa pozwoliła Castelliemu na uzyskanie amerykańskiego obywatelstwa.