W latach 1995–1998 był członkiem obsady serialu emitowanego przez oddział NBC – King TV Almost Live!, którego główną osią fabularną były komediowe skecze.
Stał się rozpoznawalny dzięki występom w reklamach restauracji Burger King, McDonald’s, Levi’s, Southwest Airlines i Microsoft.
Po uzyskaniu tytułu magistra sztuki w 2000, McHale przeniósł się do Los Angeles i dostał małe role w serialach: Diagnoza morderstwo, CSI: Kryminalne zagadki Miami i Will & Grace. W 2004 zadebiutował na kinowym ekranie jako Pan Jacks w fantastycznonaukowym filmie akcji Sama Raimi Spider-Man 2 u boku Tobey’ego Maguire’a. Od 17 września 2009 do 2 czerwca 2015 występował jako adwokat Jeff Winger w sitcomie NBC Community.
W latach 2004–2015 prowadził cotygodniowy satyryczny program The Soup, nadawany na kanale E! Entertainment, który przyniósł mu nominację do nagrody Emmy.
Życie prywatne 20 lipca 1996 poślubił Sarah Williams. Mieszkają w Hollywood Hills ze swoimi dwoma synami: Edwardem Royem (ur. 2005) i Izaakiem (ur. 12 marca 2008).
Jest fanem Seattle Seahawks.