Rozgrywka Serious Sam 4 to gra z gatunku pierwszoosobowych strzelanek skupiona na eliminacji przeciwników za pomocą różnorodnego zestawu broni. Twórcy zdecydowali się zachować elementy znane z poprzednich części serii, takie jak szybkie tempo rozgrywki, brak osłon oraz dużą liczbę przeciwników w pojedynczym podejściu. Na jednej arenie ma się pojawić nawet ponad 10 000 przeciwników jednocześnie. Gracz ma dostać do swojej dyspozycji nowe bronie (jak strzelba automatyczna) oraz nowych przeciwników, przystosowanych również do walki wręcz.
Fabuła gry jest szczątkowa – Ziemia została najechana przez armie obcych pod wodzą Mentala i zostaje szybko podbita. Nieliczni ocalali skupieni w organizacji Earth Defense Force pod wodzą Sama "Serious" Stone'a, głównego protagonisty, stawiają opór najeźdźcy. Akcja gry dzieje się przed wydarzeniami z poprzednich odsłon cyklu i skupia na początkowym okresie inwazji.