8 czerwca 2002 roku w Pyramid Arena w Memphis bronił mistrzostwa przeciwko Mike’owi Tysonowi. Wydarzenie było szeroko komentowane w mediach. Rozgłosu dodała bójka między oboma zawodnikami podczas konferencji prasowej w Hudson Theatre w Nowym Jorku, która odbyła się 22 stycznia 2002 roku. Pojedynek zorganizowała grupa promotorska Main Events, przy współpracy z amerykańskimi stacjami telewizyjnymi HBO i Showtime oraz Sky Box Office z Wielkiej Brytanii.
Tyson od pierwszego gongu atakował rywala, jednak z upływem czasu słabł nie mogąc przebić się przez skuteczną defensywę przeciwnika. Lewis, wykorzystując swoje warunki fizyczne, a w szczególności zasięg ramion, umiejętnie utrzymywał dystans, kontrolując walkę, by w końcowej fazie pojedynku zdominować rywala. Ostatecznie znokautował Amerykanina w 8. rundzie. Walka była dostępna dla telewidzów w systemie pay-per-view i wygenerowała na terenie USA rekordowy dochód 106,9 mln dolarów (rekord pobity dopiero w 2007 przez walkę Mayweather–De La Hoya).