Kariera Debiut filmowy Desmonda to ekranizacja losów Joanny d’Arc, autorstwa Luca Bessona (1999). W tym historycznym filmie Desmond pojawił się u boku Dustina Hoffmana, Milli Jovovich i Faye Dunaway. W 2001 roku wystąpił w brytyjsko-amerykańskiej koprodukcji Bunkier (The Hole), gdzie towarzyszył znanej z American Beauty (1999) aktorce Thorze Birch, Keirze Knightley, Laurence'owi Foksowi i Embeth Davidtz. W 2002 roku zagrał jedną z pierwszoplanowych ról w dreszczowcu Steve’a Becka Statek widmo (Ghost Ship), produkowanym przez Roberta Zemeckisa. Znalazł się też na mało przychylnej liście najbardziej sepleniących aktorów, organizowanej przez telewizyjną stację E!. Rok później pojawił się w komediowym filmie grozy Obiekt pożądania (Love Object) jako niezrównoważony samotnik Kenneth Winslow. Za rolę w tej produkcji został wyróżniony nagrodą dla najlepszego aktora na Malaga International Week of Fantastic Cinema. Niedługo potem wystąpił w wyświetlanym w Polsce jako Zły skręt horrorze Drodze bez powrotu (Wrong Turn, 2003); przez wielu fanów film uznawany jest za najistotniejszy w karierze Harringtona.