Po wyborze natychmiast mianował 14 kardynałów, w tym sześciu Francuzów. Początkowo, ze względu na wpływy Hohenstaufów w Rzymie, musiał rezydować w Viterbo. Po kilku miesiącach odzyskał władzę w północnych Włoszech, którą utracił jego poprzednik, Aleksander IV. Kwestią, którą musiał się zająć od razu, było rozwiązanie problemu Królestwa Sycylii. Początkowo Urban chciał przekazać koronę francuskiemu królowi, Ludwikowi IX, jednak ten odmówił. Ponadto swoje roszczenia żywił jeszcze Edmund Crouchback, ale papieżowi udało się rozwiązać tę sytuację polubownie. Wkrótce potem Urban podjął decyzję, by koronę królewską oddać młodszemu bratu Ludwika IX, Karolowi Andegaweńskiemu. 17 czerwca 1263 roku papież i Karol I sporządzili dokument, na mocy którego, nowy król zobowiązywał się do płacenia rocznego trybutu (10 tys. uncji złota), udzielania pomocy Kościołowi i że nigdy nie przejmie korony królewskiej w Niemczech. Gdy treść tego dokumentu dotarła do Manfreda, ten natychmiast zaatakował Państwo Kościelne i papież musiał uciekać najpierw do Orvieto, a potem do Perugii. Urban został tam zmuszony do wprowadzenia pewnych zmian, m.in. mianowania Karola I, senatorem rzymskim.