Był zaangażowany w kampanie prezydenckie Billa Clintona w 1992 i 1996 roku. Był zastępcą głównego radcy prawnego ówczesnego Prezydenta Stanów Zjednoczonych. Kierował procesem opiniowania kandydatów na sędziów (w tym Ruth Bader Ginsburg). W 1994 roku został szefem personelu Prokurator Generalnej Stanów Zjednoczonych Janet Reno. W 1995 roku został szefem personelu ówczesnego wiceprezydenta Stanów Zjednoczonych – Ala Gore’a.
W 1999 roku został pracownikiem kancelarii prawnej O’Melveny & Myers. W 2000 roku został wybrany głównym prawnikiem kampanii Ala Gore’a ds. ponownego przeliczenia głosów na Florydzie po wyborach prezydenckich. W 2003 roku Ron Klain pracował jako doradca Wesleya Clarka. Podczas wyborów prezydenckich w 2004 roku Ron Klain był zaangażowany w kampanię Johna Kerry’ego.
12 listopada 2008 „Roll Call” poinformował, że Ron Klain został wybrany na szefa personelu wiceprezydenta Stanów Zjednoczonych. Ron Klain był wymieniany wśród potencjalnych następców Rahma Emanuela (ówczesnego szefa personelu Prezydenta Stanów Zjednoczonych). W 2011 roku przestał pełnić funkcję szefa personelu Joego Bidena, aby rozpocząć pracę w sektorze prywatnym. W latach 2014–2015 był koordynatorem zespołu szybkiego reagowania ds. wirusa Ebola.