W trakcie jednej z debat znieważył gaullistowskiego posła René Ribièrego. Wobec odmowy wycofania obrazy został przez oponenta wyzwany na pojedynek na szpady. Do potyczki doszło 21 kwietnia 1967 – została przerwana po tym, jak Gaston Defferre dwukrotnie zranił przeciwnika. Wydarzenie to zostało określone jako ostatni znany pojedynek o honor w historii Francji.
Jako przedstawiciel socjalistów Gaston Defferre kandydował w wyborach prezydenckich w 1969. Start ten zakończył się porażką przedstawiciela lewicy, który otrzymał 5,0% głosów (reprezentujący komunistów Jacques Duclos dostał ponad cztery razy więcej głosów). Brał następnie udział w procesie zjednoczenia środowisk socjalistycznych, w wyniku którego powstała Partia Socjalistyczna.
W 1981, po objęciu przez François Mitterranda urzędu prezydenta, powrócił w skład rządu. Od maja 1981 do lipca 1984 był ministrem spraw wewnętrznych i decentralizacji w trzech gabinetach Pierre’a Mauroy. Do marca 1983 jednocześnie w dwóch pierwszych rządach tego premiera pełnił funkcję ministra stanu.