11 kwietnia 2013 Padilla ogłosił, że w 2014 roku będzie się ubiegał o stanowisko sekretarza stanu Kalifornii. W przeprowadzonych 4 listopada 2014 wyborach zdobył 3 799 711 głosów, co pozwoliło mu na objęcie funkcji sekretarza stanu Kalifornii. 6 listopada 2018 uzyskał reelekcję, zdobywając 7 909 521 (64,5%) głosów ważnych. Jako sekretarz stanu zarejestrował do głosowania w wyborach prezydenckich w 2020 roku rekordowe 22 047 448 Kalifornijczyków. 18 stycznia 2021 przestał pełnić tę funkcję.
22 grudnia 2020, po wyborze Kamali Harris na stanowisko wiceprezydenta Stanów Zjednoczonych, gubernator Kalifornii Gavin Newsom wskazał Alexa Padillę na jej następcę. 20 stycznia 2021 wiceprezydent Stanów Zjednoczonych, Kamala Harris zaprzysiężyła Padillę na senatora. W wyborach do w 2022 roku został wybrany na swoją pierwszą pełną kadencję, pokonując republikanina, Marka Meusera.
Poglądy polityczne „The Wall Street Journal” określiło Padillę jako . Uważa, że kobiety powinny mieć prawo do przerywania ciąży „na życzenie”.