Wyróżnia się tutaj zewnętrzne bariery postzygotyczne, jak stabilność ekologiczna i sterylność behawioralna, oraz bariery postzygotyczne wewnętrzne, jak zmniejszona żywotność bądź sterylność mieszańców.
Sterylność mieszańców obserwował w latach 30. XX wieku Theodosius Dobzhansky.
Zmniejszona żywotność mieszańców powodowana jest niedopasowaniem do siebie występujących u nich alleli. Przykładowo, populacja ancestralna mogła cechować się genotypem a następnie podzielić się na dwie populacje potomne. W wyniku utrwalających się mutacji, w tych populacjach dominują odmienne genotypy – w pierwszej oraz w drugiej. Różnice genotypów charakterystycznych dla populacji różnią się w więcej niż jednej parze alleli. W przypadku dojścia do hybrydyzacji, organizm potomny będzie miał genotyp . Połączenia czy mogą zwiększać dostosowanie, dlatego też utrwaliły się w swoich populacjach – przeszły test doboru naturalnego. W przypadku jednak, gdy allele i razem takiego testu nie przeszły, może się okazać, że nie współpracują dobrze ze sobą. Mogą zachodzić pomiędzy nimi procesy epistatyczne, których skutkiem może być np. zmniejszenie żywotności organizmu lub redukcja jego płodności.