Rozgrywka Metal Gear Survive to survivalowo przygodowa gra akcji z elementami tower defense i gier skradankowych, rozgrywana z perspektywy trzeciej osoby. Zawiera tryb kooperacyjny dla wielu graczy, w którym jednocześnie może grać do czterech osób.
Duża część rozgrywki polega na odkrywaniu przez gracza świata w większości zanieczyszczonego przez „The Dust” – tajemniczą toksyczną chmurę, która ogranicza widoczność, wyłącza mapę w grze i redukuje zasoby tlenu. Gracze wyruszają, aby zbierać zasoby takie jak żywność i materiały rzemieślnicze, a także aktywować portale rozrzucone po całym terenie gry. Portale służą jako system błyskawicznej podróży i każdy z nich zostaje odblokowany po ukończeniu segmentu Tower Defense. W Metal Gear Survive gracze muszą gasić pragnienie szukając wody oraz pozyskiwać pożywienie polując na zwierzęta. Gracze mogą wracać do bazy w celu przygotowania jedzenia oraz uzdatniania wody do picia. Istnieje również system kontuzji, który wymaga od graczy używania różnych środków medycznych do leczenia dolegliwości, takich jak krwawienie czy zatrucie pokarmowe.