Historia Miasto zostało założone 10 marca 1543 jako stolica hiszpańskich posiadłości kolonialnych w Ameryce Środkowej. Konkwistadorzy nadali mu wówczas nazwę La Muy Noble y Muy Leal Ciudad de Santiago de los Caballeros de Guatemala, czyli „Najbardziej Zaszczytne i Najwierniejsze Miasto Świętego Jakuba od Rycerzy Gwatemali”. Szczyt rozwoju miasta przypada na 2. połowę XVIII wieku – zamieszkiwało je wówczas ok. 60 tys. osób.
W 1773 roku miasto nawiedziły dwa silne trzęsienia ziemi, które doprowadziły do poważnych zniszczeń. Zburzonych zostało ok. 30 barokowych kościołów, w większości nigdy nie odbudowanych. Władze kolonialne postanowiły odbudować stolicę w nowym, bezpieczniejszym miejscu. Tak powstała obecna stolica kraju – miasto Gwatemala. W roku 1776 nakazano całkowite opuszczenie zniszczonej stolicy. Wiele osób pozostało jednak na miejscu, a miasto ostatecznie podniosło się ze zniszczeń, choć nigdy nie nawiązało już do czasów swojej świetności. By odróżnić je od nowej stolicy, nadano mu nazwę Antigua Guatemala, czyli „stara Gwatemala”.