W 2015 został ponownie wybrany do Sejmu, otrzymując 73 139 głosów. 16 listopada tego samego roku powołany na ministra spraw wewnętrznych i administracji w rządzie Beaty Szydło. 11 grudnia 2017 objął to stanowisko w nowo utworzonym rządzie Mateusza Morawieckiego. 9 stycznia 2018 został odwołany z funkcji ministra spraw wewnętrznych, a następnie tego samego dnia mianowany nowym ministrem obrony narodowej w miejsce Antoniego Macierewicza.
W sierpniu 2018 jego publiczne wypowiedzi w TV Trwam odnośnie do parady równości w Poznaniu część mediów i komentatorów określiła jako homofobiczne i stanowiące mowę nienawiści.
W wyborach w 2019 Mariusz Błaszczak z powodzeniem ubiegał się o poselską reelekcję, otrzymując 135 189 głosów. 15 listopada 2019 ponownie objął urząd ministra obrony narodowej, wchodząc w skład drugiego rządu dotychczasowego premiera. 22 czerwca 2022 powołany dodatkowo na stanowisko wicepremiera, zastępując odchodzącego z rządu Jarosława Kaczyńskiego.
Funkcję wiceprezesa Rady Ministrów pełnił do 21 czerwca 2023;