W 1930 roku Odense Teater zakupił dom, w którym Andersen mieszkał w latach 1807–1819, i po odnowieniu według projektu Jensa Christensena przekazany został miastu Odense. Muzeum w budynku zostało otwarte w 1931 roku. Podczas II wojny światowej oryginalne listy i rękopisy zostały ukryte w specjalnej skrytce. Po wojnie do muzeum wrócili turyści. W kwietniu 1955 roku uroczyście obchodzono 150. rocznicę urodzin Andersena. W uroczystościach wziął udział król Danii Fryderyk IX z żoną, ambasadorzy, lokalni politycy i naukowcy. Zyski ze sprzedaży biletów muzeum przeznacza na działalność wydawniczą, publikując opracowania, korespondencję bajkopisarza i wydając czasopismo Anderseniana. Kolejna rozbudowa muzeum miała miejsce w latach1974–1976. Dobudowano 4 budynki i przebudowano obiekty z lat 30. Muzeum zostało ponownie otwarte 21 maja 1976 roku. W latach 80. XX wieku muzeum zakupiło dużą kolekcję wydań dzieł Andersena z lat 1940–1970, zgromadzoną przez Richarda Kleina.
W 2016 roku japoński architekt Kengo Kuma wygrał konkurs na projekt nowego budynku Muzeum H. Ch. Andersena w Odense.