Nelson ogłosiła odejście z Little Mix z powodu problemów ze zdrowiem psychicznym.
W październiku 2021 roku zadebiutowała solowym singlem "Boyz" z gościnnym udziałem trynidacko-amerykańskiej raperki, piosenkarki, autorki tekstów piosenek, modelki i aktorki Nicki Minaj, w kwietniu 2023 roku wydała swój drugi utwór ,,Bad Thing", a w sierpniu 2024 roku została wydana piosenka ,,Mine" w duecie z Zionem Fosterem.
W styczniu 2022 roku Jesy Nelson zaczęła się spotykać z raperem Zionem Fosterem. Ich związek trwał do sierpnia 2023 roku, rozstali się tuż przed premierą ich wspólnej piosenki ,,Mine". Para zeszła się z powrotem w listopadzie 2024 roku.15 maja 2025 roku na świat przyszły ich córki bliźniaczki, Ocean Jade Nelson - Foster i Story Monroe Nelson - Foster. Urodziły się jako wcześniaki w 31 tygodniu i 5 dniu ciąży. Ciąża Jesy była zagrożona, ponieważ miała zdiagnozowane TTTS ( Twin-to-Twin Transfusion Syndrome), czyli Zespół przetoczenia krwi między płodami. W związku z tym artystka musiała przejść pilną operację, aby zwiększyć szanse na przeżycie obojga dzieci. Zabieg zakończył się sukcesem, a para spędziła kolejne tygodnie w szpitalu, by monitorować stan zdrowia bliźniąt. Nelson regularnie dzieliła się aktualizacjami ze swoimi obserwatorami, dokumentując zarówno trudne chwile, jak i przebłyski nadziei.