Mrzeżyno mieści się ok. 18 km od Kołobrzegu oraz ok. 9 km od Trzebiatowa. Najbliższe zabudowania od Mrzeżyna są odległe ok. 1,3 km na wschód w kolonii Rogowo oraz ok. 1,4 km na południowy wschód we wsi Roby. Bardziej odległymi miejscowościami są ok. 6 km na południe wieś Trzebusz oraz ok. 6,5 km na wschód wieś Dźwirzyno.
Historycznie Mrzeżyno znajduje się na Pomorzu Zachodnim. Od 1724 r. w powiecie Greifenberg i. Pom., a z nim od 1816 roku w rejencji szczecińskiej, w latach 1938–1945 w rejencji koszalińskiej. Od 1945 r. w powiecie gryfickim, do 1954 siedziba gminy Mrzeżyno. W latach 1946–1998 miejscowość administracyjnie należała do województwa szczecińskiego.
Miejscowość obejmują dwie jednostki pomocnicze gminy: „Sołectwo Mrzeżyno” oraz osiedle „Za Regą”, które rozgranicza rzeka Rega. Sołectwo Mrzeżyno obejmuje wschodnią część miejscowości od rzeki Regi. W zachodniej części Mrzeżyna, granice osiedla „Za Regą” stanowią od północy – brzeg morza, od wschodu i południa – rzeka Rega, od zachodu – jednostka wojskowa.